L’appel d’offres 2007 concernait des programmes de recherche sur les maladies lysosomales dans les thématiques suivantes :
Amélioration des soins et de la qualité de vie des patients au quotidien
Compréhension des mécanismes physiopathologiques dans les maladies lysosomales
Approches thérapeutiques
Etudes épidémiologiques
Sept projets ont été retenus par le Conseil Scientifique et Médical. Leur synthèse vous sont présentées ci-dessous.
Thème : Compréhension des mécanismes physiopathologiques impliqués dans les maladies lysosomales
Rôle de la sialidase lysosomale Neu4 dans le catabolisme des gangliosidoses
Alexey V. PSHEZHETSY
Laboratoires des maladies lysosomales – Hôpital Sainte Justine – Montréal – Canada
Financement bourse VML : 43 000 € (renouvellement)
Descriptif et intérêt :
Les sialidases (aussi appelées neuraminidases) sont des enzymes impliquées dans le processus de dégradation de substances de type glycoprotéines, oligosaccharides et certains glycolipides. Il existe 4 sialidases différentes dont deux, Neu1 et Neu4, sont localisées dans le lysosome.
La demande de renouvellement de financement a pour objectif de poursuivre la compréhension du rôle exact de Neu4.
Le financement précédent (cf. programmes 2006) a permis de démontrer que Neu4 est important dans le métabolisme des gangliosides et contribue au développement postnatal du cerveau et d’autres organes vitaux. L’équipe a également démontré que l’induction (*) de Neu4 diminue la surcharge en gangliosides dans les cellules de patients Tay-Sachs en culture (in vitro) et la surcharge en glycoprotéines/oligosaccharides dans les cellules de patients déficients en Neu1 (sialidose et galactosialidose) en culture. Ceci montre la possibilité de « traiter » la maladie par une voie alternative à celle « bloquée ».
L’objet du renouvellement est de pouvoir confirmer ces résultats chez des souris déficientes (in vivo), d’identifier des molécules capables d’induire l’expression de Neu4 et de vérifier leur efficacité thérapeutique chez les souris.
Si ces expériences sont une réussite, elles permettront de suggérer de nouvelles approches thérapeutiques pour la maladie de Tay-Sachs, la galactosialidose et la sialidose.
(*) Induction : stimulation de la production
Etude de la physiopathologie cérébrale de la maladie de Niemann-Pick C à l’aide d’une approche métabolomique (*)
Gilles MILLAT
INSERM U820 – Faculté de médecine RTH Laënnec – Lyon
Financement bourse VML : 13 000 €
Descriptif et intérêt :
La maladie de Niemann-Pick C est liée à une perturbation dans le transport, à l’intérieur des cellules (intra-cellulaire), du cholestérol qui vient de l’extérieur des cellules (exogène). Deux protéines sont impliquées dans ce défaut de transport : la protéine NPC1, dont le dysfonctionnement ou l’absence se retrouve chez 95% des familles concernées, et la protéine NPC2. Ces deux protéines semblent travailler de façon concertée pour faciliter le transport intra-cellulaire du cholestérol exogène, mais leur fonction précise n’est pas encore connue.
Le métabolisme des cellules du cerveau a été très peu étudié et aucune approche métabolomique n’a encore été réalisée dans cette maladie neurologique.
L’objectif principal du projet est de tester une nouvelle technique pour étudier le métabolisme du glucose dans le cerveau. Dans un premier temps, l’équipe développera des cultures de neurones et astrocytes (cellules provenant du cerveau) de souris normales et malades, puis utilisera ces cultures pour étudier l’impact de la maladie sur le fonctionnement à l’intérieur des cellules, du glucose et d’autres molécules.
L’intérêt ensuite est de pouvoir évaluer l’action de « médicaments » qui pourraient soit restaurer un fonctionnement normal, soit compenser le dysfonctionnement de ces molécules impliquées dans la maladie.
(*) Métabolomique : science très récente qui étudie l’ensemble des molécules, indispensables à la vie, présentes dans une cellule, un organe…
Identification par analyse protéomique des ubstrats de la palmitoyl protein thioesterase-1, enzyme impliquée dans la forme infantile des céroïde-lipofuscinoses neuronales
Corinne IVALDI
Financement bourse VML : 40 000 €
Descriptif et intérêt :
Les céroïde-lipofuscinoses neuronales (CLN) font partie d’un groupe de maladies lysosomales provoquant une grave dégénérescence cérébrale. Parmi les différentes protéines déficientes dans les CLN, certaines sont des enzymes qui ont été identifiées, mais dont on ne connaît ni les molécules sur lesquelles elles agissent ni leur fonctionnement dans les cellules normales.
Le projet porte sur l’étude de la forma infantile de céroïde-lipofuscinose neuronale dont l’enzyme en cause est la protéine PPT1. Le travail consiste à identifier, par différentes techniques, les molécules sur lesquelles l’enzyme PPT1 agit.
Ce projet permettra de mieux comprendre la maladie et notamment le phénomène de neurodégénérescence observé dans cette maladie.
Thème : Approches thérapeutiques
Nouvelles stratégies thérapeutiques pour la glycogénose de type II
Catherine CAILLAUD
Financement bourse VML : 33 500 €
Descriptif et intérêt :
La maladie de Pompe (ou glycogénose de type II) est due au déficit d’une enzyme appelée maltase acide (ou alpha glucosidase acide). Il existe deux formes de la maladie ; la forme infantile entraîne le décès très rapide chez les jeunes enfants suite à des atteintes cardiaques et respiratoires très sévères, la forme de l’adolescent et de l’adulte évolue plus lentement et touche surtout les muscles des jambes et respiratoires. Un traitement qui permet d’apporter l’enzyme manquante est désormais disponible. Il est généralement efficace chez l’enfant (pour l’adulte, le traitement est encore en évaluation), mais malheureusement pas chez tous les malades.
L’équipe propose de mettre au point de nouvelles méthodes thérapeutiques pour offrir des alternatives chez les malades résistants au traitement actuel.
Deux approches sont envisagées. La première vise à diminuer la production du glycogène, produit qui s’accumule dans cette maladie, en diminuant l’activité du gène d’une des enzymes impliquées dans la production du glycogène. La seconde consiste à réaliser une greffe de moelle osseuse après avoir modifier les cellules de la moelle, de telle sorte qu’elles puissent produire une très grande quantité de maltases acides. Ces deux approches seront étudiées chez des modèles souris.
Amélioration du ciblage des maladies lysosomales : couplage de nouveaux analogues du mannose-6-phosphate sur les enzymes recombinantes
Magali GARY-BOBO
Financement bourse VML : 38 000 € (renouvellement)
Descriptif et intérêt :
Il s’agit de la poursuite d’un travail initié en 2006 (Cf. les programmes 2006).
Le projet vise à améliorer l’efficacité des traitements basés sur l’apport d’enzyme manquante (enzymothérapie substitutive), en amenant plus efficacement les enzymes vers les lysosomes et en augmentant leur stabilité.
Pour cela, l’étudiant développe de petits signaux qui pourront être reconnus par des récepteurs situés à la surface des cellules, pour lesquelles on souhaite apporter le maximum d’enzymes. Il s’agit de sélectionner les meilleurs signaux et de les ajouter aux enzymes à perfuser sans les rendre inactives, mais au contraire en augmentant leur stabilité.
Les travaux menés la première année ont permis de valider un certains nombre d’étapes qu’il est nécessaire de poursuivre.
Traitement de la neurodégénérescence globale causée par les maladies de surcharge lysosomale : chien MPS VII et primate non humain
Nicolas SERRATRICE
Financement bourse VML : 19 800 € (renouvellement)
Descriptif et intérêt :
Financement d’une troisième année de travail de thèse portant sur le développement d’une thérapie génique ciblée directement dans le cerveau.
Les études se feront chez des chiens modèles pour la maladie de Sly (MPS VII), puis chez des primates non humains. Le gène correct de l’enzyme impliquée dans la maladie est amené jusqu’aux cellules du cerveau, en utilisant un transporteur dont l’origine est un virus (vecteur viral). Le travail consiste à tester ces vecteurs dans le cerveau de gros modèles animaux (chien) et de primates non humains. Ces études pré-cliniques permettront d’apprécier jusqu’à quelle distance du lieu d’injection on retrouve le gène et/ou l’enzyme fonctionnelle dans les cellules du cerveau, cette distance pouvant varier selon les vecteurs. Les travaux permettent également de mieux apprécier les risques de réponse du système immunitaire (réactions du cerveau à « l’intrusion » d’un élément extérieur).
L’ensemble des résultats pourra servir à mieux anticiper le comportement des futurs vecteurs thérapeutiques dans leur efficacité, mais aussi dans leur sûreté afin d’assurer la meilleure correction sur de nombreuses années avec un minimum d’injections.
Nouvelles molécules chaperonnes pour traiter des maladies génétiques lysosomales
José A. CASTILLO EXPOSITO
Financement bourse VML : 38 000 €
Descriptif et intérêt :
Dans les maladies lysosomales, certaines mutations ont pour conséquence la production d’enzymes mal construites, les empéchant de fonctionner normalement et/ou induisant leur destruction de façon prématurée. Depuis quelques années est apparue une nouvelle stratégie thérapeutique nommée thérapie par molécule chaperonne. Il s’agit de petites molécules qui, en s’associant avec l’enzyme mal construite, lui redonne sa forme fonctionnelle et la stabilise.
Le projet proposé consiste à développer un ensemble de molécules chaperonnes par une méthode de synthèse adaptée. Les molécules seront ensuite testées par des équipes de physiologistes impliquées dans les maladies lysosomales.
