La maladie et son impact chez le patient
La maladie de Morquio type A (MPS IV A) est due à un défaut d’une enzyme appelée N-acetylgalactosamine-6-sulfatase (GALN). Ce défaut induit une surcharge majeure de 2 molécules de type sucré (la chondroïtine-6-sulfate (CS) et le kératane sufate (KS)) qui sont impliquées dans la formation, le maintien et le fonctionnement du cartilage, des os et du tissu conjonctif.
Ce dysfonctionnement peut induire chez les personnes concernées des déformations squelettiques et des troubles articulaires généralisés s’exprimant par une dysplasie des hanches (trouble du développement entrainant une instabilité plus ou moins marquée de l’articulation), un genu valgum (une déformation des os des jambes caractérisée par des genoux en dedans), une hyperlaxité articulaire, une déformation de la colonne vertébrale et une petite taille. Ces atteintes se répercutent au niveau de l’endurance à la marche qui se détériore au fil du temps, ainsi que la capacité à marcher, et de fortes douleurs se manifestent.
Les atteintes cardiopulmonaires et la compression médullaire peuvent également impacter l’endurance et/ou la mobilité des malades. Une majorité d’entre eux auront besoin à plus ou moins long terme d’un recours à des aides techniques ou à un fauteuil roulant pour se déplacer.
Il existe cependant une très grande variation dans la sévérité des symptômes entre les malades, et une enquête menée récemment pour évaluer le poids de la maladie chez les patients vient de faire l’objet d’une publication*. Des questionnaires de qualité de vie reliée à l’état de santé, d’évaluation de la douleur et de recensement des symptômes cliniques et d’information sociales ont été envoyés auprès d’adultes et d’enfants malades et à leurs aidants. 27 adultes, dont 52 % entre 18 et 24 ans, et 36 enfants ont participé à cette enquête.
On y retrouve les principaux signes cliniques de la maladie : un petite taille pour 92 à 96% (enfants – adultes respectivement) ; des problèmes dentaires (72%), oculaires (64%) ; des raideurs (53%), douleurs (74% adultes – 64% enfants) et laxités articulaires (89%) ; des difficultés respiratoires (44%) et des pertes auditives (36%). Ces résultats sont relativement proches de ceux obtenus par le registre MorCAP du laboratoire BioMarin pour l’étude de l’Histoire Naturelle (325 patients) avec néanmoins un pourcentage plus important dans l’étude MorCAP de malades affectés par les raideurs articulaires, les troubles de l’audition et les problèmes respiratoires. Plus des ¾ des malades rapportent être concernés par des déformations osseuses.
Au moment de l’enquête 30% des adultes et 25% des enfants utilisent une aide technique pour marcher. L’usage du fauteuil roulant se retrouve chez 85% des adultes (39% l’utilisent continuellement, 61% simplement quand ils en ressentent le besoin) et chez 45% des enfants (13% en continue). L’utilisation occasionnelle du fauteuil roulant est vécue par les adultes comme une baisse de leur qualité de vie alors que cela semble au contraire être perçu comme une légère amélioration pour les enfants. Par contre, enfants comme adultes qui utilisent continuellement le fauteuil roulant exprime une baisse dramatique de leur qualité de vie.
Lorsqu’on évoque la douleur, les personnes les plus douloureuses (intensité) sont celles qui n’utilisent qu’occasionnellement le fauteuil roulant mais paradoxalement ce sont également celles qui indiquent le moins d’interférence de la douleur sur leur quotidien, suggérant une tolérance à la douleur tant qu’une autonomie reste conservée. La fatigue est rapportée par 63% des adultes et 69% des enfants et suit le même profil que la douleur : les personnes ayant une meilleure mobilité sont celles qui expriment une plus grande sensation de fatigue. En conclusion l’enquête indique que même si la douleur et la fatigue est plus importante chez les personnes utilisant occasionnellement le fauteuil roulant par rapport à ceux l’utilisant continuellement, l’importance pour les malades de maintenir une certaine autonomie reste primordiale pour leur qualité de vie.
Un traitement par enzyme de substitution
Depuis 2009, le laboratoire BioMarin mène des essais cliniques chez l’homme afin d’évaluer l’efficacité d’un traitement par perfusion intraveineuse d’une enzyme de substitution. Différents essais cliniques ont été nécessaires avant de déposer une demande de commercialisation auprès des agences du médicament de différents pays.
Les résultats de l’essai clinique de phase 3 qui avait pour but d’évaluer l’efficacité du produit n’ont pas été encore publiés dans un journal scientifique. Cependant, ils ont été présentés par le laboratoire lors d’un congrès. L’essai, d’une durée de 24 semaines, a inclus 176 patients répartis en trois groupes : le premier recevait le traitement à la dose de 2mg/kg toutes les semaines, le second recevait le traitement en alternance avec un placebo et le troisième groupe recevait uniquement le placebo toutes les semaines. Il s’agissait d’un essai en double aveugle (ni le malade, ni le médecin ne savaient dans quel groupe était le malade). Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était la distance parcourue en 6 minutes, les autres critères (dits secondaires) étaient le nombre de marches montées en 3 minutes et le taux urinaire de kératane sulfate (KS). A la suite de ces 24 semaines, les malades ont continué dans une phase d’extension de l’essai, les personnes du groupe placebo étant réparties entre les deux autres groupes. Lorsque les résultats à 24 semaines de l’essai ont été connus, l’ensemble des malades ont tous reçu le traitement à la dose de 2mg/kg toutes les semaines.
En effet, il a été constaté qu’après 24 semaines de traitement, le groupe qui recevait le traitement toutes les semaines parcourait 22,5 m de plus que le groupe placebo alors qu’il n’y avait pas de différence significative entre le groupe placebo et celui qui recevait le traitement tous les 15 jours. De même le taux urinaire de kératane sulfate diminuait plus rapidement pour le groupe recevant le traitement toutes les semaines. La fonction respiratoire s’était améliorée sous traitement, par contre il n’y avait pas de différence significative pour le test de montée des marches en 3 minutes.
Le 14 février 2014, la FDA (agence américaine du médicament) a donné son approbation pour la commercialisation du Vimizim® (nom commercial de l’enzyme de substitution) aux Etats-Unis.
En France, fin 2013, une Autorisation Temporaire d’Utilisation (ATU) a été délivrée pour permettre à certains malades de bénéficier du traitement dans l’attente d’une décision officielle de l’agence européenne du médicament (EMA). Le 20 février 2014, le Comité des produits médicaux à usage humain (CHMP) a donné une opinion positive et une décision définitive doit être rendue d’ici le mois de juin.
[/Delphine GENEVAZ/]
*Publication en accès libre : « Burden of disease in patients with Morquio A syndrome : results from an international patient-reported outcomes survey » – Christian J Hendriksz et al – Orphanet Journal of Rare Diseases – March 2014
