Delphine GENEVAZ, responsable scientifique VML était présente au congrès WORLD 2023, où des résultats intermédiaires obtenus lors de la première étape de l’essai ont été présentés.
RGX-121 (nom de développement) est un vecteur AAV9 contenant le gène IDS nécessaire à la production de l’enzyme I2S (iduronate-2-sulfatase), enzyme déficiente dans la maladie de Hunter. Afin d’évaluer la sécurité, la tolérance et le potentiel correctif de RGX-121 sur les atteintes neurocognitives de la forme sévère de la maladie de Hunter, le laboratoire RegenXbio mène actuellement un essai clinique aux Etats-Unis et au Brésil.
Cet essai se décompose en deux étapes : la première a pour objectifs principaux de déterminer la dose de vecteurs optimale à administrer et la sécurité du traitement, la seconde vise à évaluer l’action thérapeutique du traitement à la dose optimale définie lors de la première étape. L’administration de RGX-121 chez les patients se fait par une injection directe dans le cerveau.
Les critères d’inclusion à l’essai
Pour y participer, les malades devaient être des garçons âgés entre 4 mois et 4 ans révolus et être atteints de la forme sévère de la maladie. Il était également demandé de ne pas présenter un certain nombre de contre-indications, telles que l’impossibilité d’effectuer une ponction lombaire, d’avoir un traitement immunosuppresseur, ou d’avoir bénéficié d’une greffe de moelle auparavant. La durée de suivi des patients inclus dans la première partie de l’étude est de 2 ans avec possibilité d’entrer dans une phase d’extension de 3 années supplémentaires pour ceux qui le souhaitent. Si les patients sont traités par enzymothérapie, un arrêt peut être envisagé à 1 an post traitement par RGX-121 si les données sont favorables.
En janvier 2023, 15 malades avaient été recrutés, répartis en trois cohortes, chacune correspondant à une certaine dose de vecteurs injectés. La cohorte 1 était constituée par 3 patients ayant reçu la plus faible dose, la cohorte 2 de 7 patients traités par une dose intermédiaire et la cohorte 3 de 5 patients traités avec la plus forte dose. A cette date, les informations de suivi étaient comprises pour la cohorte 1 entre 3 et 4 ans, pour la cohorte 2 entre 1,2 et 3 ans, et pour la cohorte 3 entre 8 semaines et 1,5 an.
Présentation des premiers résultats
Les premiers résultats montrent que le traitement par RGX-121 est bien toléré par les patients quelle que soit la dose injectée. Le taux d’héparane sulfate (une des substances qui s’accumule dans la maladie), mesuré dans le liquide céphalo-rachidien (liquide qui « baigne » le cerveau et la moelle épinière), présente une diminution dose dépendante (les patients de la cohorte 3 ont une diminution plus importante que ceux des cohortes 2 et 1). Dans la cohorte 1 tous les patients poursuivent leur traitement par enzymothérapie, dans la cohorte 2 quatre patients ont pu arrêter et deux poursuivent, le dernier étant naïf de traitement, dans la cohorte 3 un patient a pu arrêter mais tous n’ont pas le recul suffisant du un an post-traitement.
Méthodologies d’évaluation des enfants
Deux types de tests ont été utilisés afin d’obtenir les premiers éléments d’évaluation d’un potentiel apport du traitement sur les atteintes neurocognitives. L’analyse est faite pour des enfants ayant plus de 6 mois de suivi post traitement par RGX-121.
• Les échelles de Bayley permettent une évaluation du développement neurologique chez des enfants de moins de 4 ans dans 5 domaines : le cognitif, le langage (réceptif et expressif), la motricité (globale et fine), le social-émotionnel et l’adaptatif. Le développement de l’enfant est considéré normal lorsque ses résultats sont compris entre 0 et -2 déviation standard (DS) (calcul statistique). Les résultats étaient présentés pour le cognitif, l’expression et la motricité fine. Au moment de l’inclusion, les 3 enfants de la cohorte 1, un enfant de la cohorte 2 et un enfant de la cohorte 3 étaient évalués avec un développement global dans la normale. Lors de la dernière évaluation, la majorité de ces patients était restée dans la zone de normalité pour au moins 2 des 3 domaines. A l’inclusion, 6 enfants de la cohorte 2, et 2 enfants de la cohorte 3 étaient évalués comme exprimant déjà un déficit. Pour une majorité d’entre eux, une stabilisation ou une amélioration des résultats était observée à la dernière évaluation. Une amélioration signifiait un gain de plus de 3 mois au test par rapport aux enfants non malades d’âge équivalent, une stabilisation correspondait à des résultats compris entre -3 et +3 mois, et une dégradation à une perte de plus de 3 mois en comparaison avec des enfants non malades du même âge.
• Les échelles de Vineland sont utilisées pour mesurer le niveau d’adaptation et d’autonomie des enfants par l’exploration de trois domaines : la communication, les compétences dans la vie quotidienne et la socialisation. Sur le temps de suivi, la majorité des patients montrait une stabilité ou amélioration des acquisitions dans ces trois domaines.
Plus de temps nécessaire
Dans sa conclusion, l’intervenant indiquait que la réponse au traitement semblait dépendre de l’étendue des déficits neurologiques au départ. Ces résultats intermédiaires, chez des enfants jeunes, nécessitent donc une évaluation sur une période plus importante de suivi.
Pour la seconde étape, le choix a été porté d’utiliser la plus forte dose évaluée dans la première partie de l’étude. La possibilité d’arrêter le traitement par enzymothérapie est discutée après 6 mois post-traitement par RGX-121. Pour cette seconde partie, il est prévu d’inclure une trentaine de patients âgés entre 4 mois et 4 ans révolus. Les inclusions sont en cours dans les centres investigateurs aux Etats-Unis et au Brésil.
Delphine GENEVAZ, responsable scientifique VML
