Il y a plus de 25 ans, VML participait au financement des travaux de recherche du docteur Jean-Michel Heard, de l’Institut Pasteur, sur un projet de thérapie génique pour la maladie de Sanfilippo type B. En 2013, ce travail s’est concrétisé, avec le soutien de l’AFM-Téléthon, par un essai clinique chez l’enfant en France. Ce dernier n’aura finalement pas offert un potentiel thérapeutique suffisant pour être poursuivi. Mais l’expérience et la connaissance acquises ont été très précieuses.
En 2018, VML a pu disposer de ressources suffisantes pour relancer ce projet de recherche, cette fois avec le professeur Jérôme Ausseil, ancien membre de l’équipe de Jean-Michel Heard parti à la retraite. Et les résultats pré-cliniques sont là aujourd’hui. Ils sont très positifs. Le défi est à présent de passer en essai clinique. Le seul facteur limitant pour avancer est la somme nécessaire qui va bien au-delà des capacités seules de VML. Tout l’enjeu se situe sur ce registre de financement pour 2025 ; trouver les 7 millions nécessaires pour offrir une chance à des enfants MPS III B de voir leur maladie stoppée. Plus encore, ce projet s’ouvre au développement de traitements similaires pour les maladies lysosomales ayant des atteintes neurologiques, comme la MPS III A.
Retour sur la genèse de ce programme de recherche
En 2013, associé à l’équipe de recherche du docteur Jean-Michel Heard, le professeur Marc Tardieu, de l’hôpital du Kremlin Bicêtre, incluait les premiers enfants dans un essai clinique de thérapie génique. Ce traitement par injection intracérébrale d’un vecteur viral à ADN non pathogène (AAV, type 5), devait permettre d’apporter au cerveau l’enzyme lysosomale N-actetyl alpha glucosaminidase (NaGlu) manquante.
En 2017, le professeur Marc Tardieu a pu en faire le bilan en soulignant une évolution clinique positive des 4 enfants traités. Cependant, le bénéfice neurocognitif n’était que partiel, probablement parce que l’enzyme n’était pas délivrée aux structures cérébrales adjacentes, laissant les méninges et les petits vaisseaux du cerveau sévèrement affectés. Il était donc nécessaire de revenir à la préclinique afin de trouver des améliorations à apporter à cette thérapie génique, ce qui demandait de nouveaux moyens financiers.
La relance du projet grâce à Hugo et Emma
En 2018, une extraordinaire mobilisation va se dérouler autour de deux jeunes enfants nouvellement diagnostiqués de la maladie de Sanfilippo type B, Hugo et Emma. Elle va permettre à VML de relancer le projet avec le professeur J. Ausseil devenu Chef de Service du Laboratoire de Biochimie à l’Institut Fédératif de Biologie (IFB) du CHU de Toulouse.
Grâce aux progrès réalisés dans le domaine de la vectorologie, de nouveaux vecteurs ont été identifiés et décrits comme étant plus efficaces pour cibler le foie et le cerveau que le vecteur AAV5. C’est ainsi que l’équipe du professeur J. Ausseil à laquelle s’est adjointe celle du docteur Françoise Piguet (unité d’innovation GENOV de l’Institut du Cerveau de Paris) démarrent successivement deux études avec chacune un vecteur spécifique. La première combine une injection intracérébrale à une injection intraveineuse, et la seconde uniquement une injection intraveineuse.
Des résultats précliniques très probants
Vous le savez, avant d’envisager des essais sur l’enfant, il est nécessaire d’évaluer les projets de traitement sur l’animal, du plus petit au plus gros. Ces études dites précliniques sont en phase terminale. Les deux vecteurs employés montrent des résultats prometteurs à la fois dans des modèles de souris et dans des étapes translationnelles chez des primates non humains avec une large propagation de l’enzyme produite à partir de l’ADN introduite par injection. Ils indiquent que l’injection des vecteurs permet une diffusion de l’enzyme NaGlu dans l’ensemble du cerveau des animaux et entraîne une correction de la pathologie par la réduction du stockage des oligosaccharides, la réduction de la neuroinflammation et l’amélioration des fonctions motrices et cognitives des souris.
Prochaine étape : vers un médicament expérimental conforme
Des deux vecteurs identifiés et évalués, les équipes de recherche vont se focaliser à présent sur celui qui se limite à une seule forme d’injection (en intraveineux), les résultats précliniques étant suffisamment prometteurs pour se projeter vers la clinique. Pour permettre de traiter un groupe de patients tout en garantissant la conformité réglementaire et la meilleure qualité des vecteurs possible, il faut à présent relever le défi technologique de sa production en quantités suffisantes. Des candidats potentiels à cette production sont actuellement approchés par les responsables de l’étude.
Mais un impératif, et de taille, trouver le financement
Jusqu’ici ce nouveau projet de thérapie génique a pu être lancé et financé grâce aux dons collectés au cours de la campagne « Hugo et Emma » de 2018-2019. Il faut dorénavant trouver les financements pour produire les lots de vecteurs utilisables en clinique, mais aussi réaliser les dossiers de demande d’autorisation auprès des autorités de santé. Et les sommes nécessaires sont très élevées, plusieurs millions d’euros. Quelques centaines de milliers d’euros ont déjà été trouvées grâce aux équipes du CHU de Toulouse, celui-ci se positionnant comme le promoteur (sponsor) du futur essai.
Plusieurs pistes, en France et à l’étranger, sont actuellement suivies. VML bien sûr continuera son soutien, mais sa taille ne lui permet pas d’être décisif sur la question. Chaque don pouvant compter, nous espérons mobiliser ces prochains mois des familles et le plus large public pour accroître notre aide.
Au-delà de la MPS III B
VML proposera le samedi 29 mars prochain une rencontre entre tous les chercheurs de ce grand projet et les familles concernées par une MPS III. En effet, le potentiel du vecteur utilisé peut également s’évaluer pour la MPS III A. Un autre projet financé par VML et mené en parallèle par le professeur J. Ausseil concerne le traitement de la neuroinflammation, une caractéristique propre aux autres MPS III et autres maladies lysosomales à atteintes neurologiques. Cette rencontre pourra être l’occasion de disposer d’un point détaillé sur le potentiel de ce traitement.
