Le déficit multiple en sulfatase, ou maladie d’Austin, est dû à une mutation du gène SUMF1 conduisant au déficit d’une enzyme qui joue un rôle dans l’activation de 17 sulfatases différentes. Les malades expriment des symptômes très hétérogènes pouvant être similaires à différentes maladies lysosomales impliquant l’une ou l’autre de ces sulfatases, telles que la Leucodystrophie Métachromatique ou des mucopolysaccharidoses (Hunter, Morquio, Maroteaux-Lamy…). Cette maladie est présentée selon 4 sous-types en fonction des symptômes et de l’âge de début.
Lors du dernier congrès WORLD, en février 2022, le docteur M Presa a présenté des résultats précliniques sur une approche de traitement par thérapie génique. Plusieurs voies d’administration d’un vecteur scAAV9 contenant le gène SUMF1 ont été étudiées chez un modèle souris caractérisé par un retard de croissance, des déformations osseuses, des anomalies cranio faciales, une taille et un poids plus réduits, et une survie médiane (50% de souris encore vivantes) située entre 3 et 4 semaines.
Un premier groupe de souris ayant reçu une injection du vecteur en intracérébroventriculaire (dans le cerveau) à l’âge de 1 jour (souris pré symptomatiques) ont vu une amélioration de leur survie (médiane de plus de 300 jours) mais sans effet sur leur poids, qui restait similaire aux souris non traitées. A un an post-traitement, les souris ont passé différents tests d’activité motrice sans montrer de signes évidents de la maladie.
Des souris ont ensuite été traité plus tardivement (à 7 jours de vie) par une administration intrathécale (au niveau de la moelle épinière) du vecteur. Plusieurs doses ont été évaluées et ont permis d’observer une survie augmentée dépendante de la dose, la dose la plus élevée ayant permis une survie médiane de 535 jours.
Puis une approche de traitement par combinaison d’administration en intrathécale plus intraveineux a été explorée produisant un bénéfice sur la survie similaire à l’administration en intrathécale seule (haute dose).
Pour ces deux dernières approches, l’acuité visuelle et la fonction cardiaque (battements par minute) ont été évaluées à 9 et 12 mois. Elles sont conservées chez les souris ayant bénéficié de l’approche combinée et de l’approche en intrathécale seule à la plus haute dose.
Chez l’ensemble des souris, l’analyse post mortem dans le cerveau de plusieurs sulfatases a montré une augmentation significative de leur activité avec une augmentation plus importante chez les souris ayant bénéficié du traitement combiné.
L’administration de cette thérapie génique n’a montré aucun signe de toxicité jusqu’après 18 mois de post traitement chez l’ensemble des souris (temps de suivi maximal).
En conclusion, l’équipe estime que les résultats sont en faveur de l’élaboration d’un projet d’étude clinique pédiatrique.
[/Delphine GENEVAZ/]
