Rappel sur cette maladie Lysosomale
L’aspartyglucosaminurie (AGU) a été décrite pour la première fois en 1968. Elle est due à un déficit de l’enzyme aspartylglucosaminidase (AGA), qui conduit à une accumulation d’aspartylglucosamine non dégradée ainsi que d’autres substances du groupe des glucoasparagines.
En Finlande, cette maladie est la plus fréquente des maladies génétiques à transmission récessive, avec une mutation commune (C163S) du gène AGA, responsable de 98% des cas (environ 260 malades diagnostiqués).
En dehors de la Finlande, l’AGU est extrêmement rare avec des mutations et des signes cliniques et/ou une évolution souvent différents de ceux décrits dans la population finlandaise. Les premiers symptômes classiques de la maladie sont, dans la petite enfance, une croissance plus importante (qui ralentira par la suite) et une circonférence du crâne plus grande, associées à des hernies et infections respiratoires. On observe ensuite un retard de langage et une mauvaise coordination motrice. En général, le diagnostic est posé autour des 5 ans.
La maladie évolue selon trois périodes. Dans un premier temps, les acquis se font mais plus lentement, puis à l’âge adulte on observe l’arrêt et un début de perte de ces acquis, enfin à la trentaine la perte des acquis s’accélèrent. Chez les adultes, environ un tiers des malades souffrent de crises d’épilepsie et 20% de troubles psychiatriques.
Des travaux de recherche qui donnent de l’espoir …
Actuellement, il n’existe pas de traitement spécifique. Des greffes de moelle osseuse ont été tentées chez certains malades, mais elles n’ont pas permis d’apporter de réels bénéfices. Récemment, une équipe de chercheurs a publié les résultats de travaux sur l’identification de composés pouvant agir comme molécules chaperons dans l’Aspartylglucosaminurie.
L’enzyme AGA est initialement produite sous la forme d’une molécule précurseur qui s’assemble et se transforme en enzyme active. Or, la mutation finlandaise (C163S) a pour conséquence d’induire un défaut dans la structure du précurseur empêchant cet assemblage et transformation en enzyme active.
L’équipe a, dans un premier temps, analysé les précurseurs provenant de 3 malades (mutations différentes) et de non malades. Ils ont étudié où se retrouvaient ces précurseurs dans la cellule. Les résultats leur ont permis de déduire que pour deux des mutations (la finlandaise et une autre : T122K), même si le défaut de structure empêchait la transformation en enzyme active, celui-ci n’était pas trop important et permettait l’acheminement jusqu’au lysosome sans que le précurseur soit détruit prématurément par la cellule. Le principe des molécules chaperons est de s’associer à des protéines afin de les aider à retrouver une structure correcte. L’équipe a donc testé sur des cellules de malades en culture de potentielles molécules chaperons. Trois d’entre elles ont permis de restaurer une activité enzymatique dans les cellules de malades ayant les mutations C163S et T122k.
Cette activité reste inférieure à une activité enzymatique normale, mais elle permet de montrer que cette approche thérapeutique devient une option possible pour les malades.
article paru Lysosome.info janvier 2017
Delphine GENEVAZ
Sources : 1/ Banning A. et al. Identification of small molecule compounds for pharmacological chaperone therapy of aspartylglucosaminuria. Scientific Reports. 2016 Nov 23
2/ Arvio A et al. Aspartylglycosaminuria : a review. Orphanet Journal of Rare Diseases (2016) 11:162
