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L'espoir de guérison
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La maladie de Tay Sachs est une maladie génétique rare lysosomale de la famille des Lipidoses. On la retrouve aussi sous le nom de Gangliosidose à GM2. C’est en effet un mauvais fonctionnement du lysosome qui entraine une accumulation de « ganglioside GM2 » dans les cellules.
C’est une maladie héréditaire à transmission autosomique récessive. C’est-à-dire qu’elle se développe lorsque les deux parents transmettent les gènes défectueux à l’origine de cette maladie à leurs enfants. Il faut donc que les deux parents soient porteurs de cette variations du gène et qu’ils transmettent leur gène affectée. Les individus qui héritent d’une seule copie du gène muté sont des porteurs sains (comme leurs parents), sans symptômes de la maladie.
Le gène responsable de la mutation à l’origine de la maladie est localisé sur le chromosome 5 (5q13).
La prévalence de la maladie de Tay Sachs en Europe est d’environ 1 cas pour 320 000 naissance.
La maladie de Tay-Sachs partage les signes cliniques avec la maladie de Sandhoff et sont différenciées depuis peu de temps.
En 1881, l’ophtalmologiste britannique Warren TAY décrit la présence d’une tache rouge cerise sur la rétine d’un jeune enfant présentant un retard physique et mental. A la même période, le neurologue américain Bernard SACHS rapporte l’altération du développement cérébral chez des malades ayant un tableau clinique similaire. Cette maladie fut appelée maladie de Tay-Sachs.
Dans les années 60, on découvre que la maladie est due à une accumulation d’une substance lipidique dans les cellules, la ganglioside GM2. Cette substance est normalement dégradée par une enzyme, appelée hexosaminidase A (HEXA), présente dans le lysosome. Cette enzyme HEXA est un assemblage de 2 sous-unités : une sous-unité alpha et une sous-unité béta. La mutation génétique du gène HEXA, génère un défaut dans la production de la sous-unité alpha qui va réduire l’activité de l’enzyme, limiter la dégradation de la ganglioside GM2 qui finit par s’accumler et surcharger les cellules du cerveau.
En fonction de la nature spécifique de la mutation HEXA, la quantité d’enzyme fonctionnelle produite peut varier, ce qui peut expliquer les différences dans la gravité des symptômes et l’âge d’apparition de la maladie. Les formes infantiles de la maladie de Tay-Sachs sont généralement associées à une absence presque complète d’activité enzymatique et sont les plus sévères, tandis que les formes juvéniles et adultes de la maladie sont généralement associées à une activité enzymatique résiduelle et ont des symptômes moins graves et une progression plus lente.
Les 3 formes de la maladie de Tay-Sachs
Pour la maladie de Tay-Sachs, il en existe trois formes cliniques selon l’âge de début :
– les formes infantiles précoces (type 1) débutent entre l’âge de 3 et 6 mois. Elle est la forme la plus fréquente et sévère. Il existe un déficit très important voire une absence d’activité de l’hexosaminidase A dans les leucocytes ou les fibroblastes cultivés après biopsie de peau.
– les formes juvéniles (type 2) débutent entre 2 et 10 ans. La diminution de l’activité de l’hexosaminidase A est moins importante que dans la forme infantile.
– les formes adultes (type 3) peuvent débuter à l’adolescence ou à l’âge adulte. Il existe un déficit en hexosaminidase A mais une activité résiduelle qui réduit la sévérité..
Deux variantes de la maladie ont été rapportées.
La gangliosidose à GM2 variante B1 présente un tableau clinique identique aux formes juvénile et adulte des variantes B « classiques ». Le déficit en hexosaminidase A ne peut se détecter qu’avec un substrat artificiel particulier, différent de celui de la variante B.
La gangliosidose à GM2 variante AB présente un tableau clinique d’une maladie de Tay-Sachs, mais l’activité de l’hexosaminidase A est normale. Il existe un déficit de l’activateur de l’enzyme nécessaire à l’hydrolyse du GM2.
La maladie de Tay-Sachs est un type de trouble du stockage lysosomal aussi appelé sphingolipidose. Elle est provoquée par une accumulation de graisses (lipides) dans le cerveau et la moelle épinière notamment.
Des sphingolipidoses se développent lorsque les personnes n’ont pas les enzymes nécessaires à la dégradation (métabolisme) des sphingolipides, qui sont des composés protégeant la surface cellulaire et remplissant certaines fonctions dans les cellules. Il existe de nombreux types de sphingolipidoses au-delà de la leucodystrophie métachromatique (maladies de Fabry, Gaucher, Krabbe, Niemann Pick A et B, leucodystrophie métachromatique, Sandhoff).
Il est important de noter que le tableau clinique peut varier considérablement d’un patient à l’autre, même au sein d’une même famille. L’évolution de la maladie est généralement progressive, avec une détérioration continue des fonctions neurologiques.
◾La forme infantile (Tay-Sachs type 1) apparaît entre 3 et 6 mois. Le signe le plus précoce est l’apparition de sursauts inépuisables au bruit. Après 8 mois, l’enfant décline rapidement, un retard psychomoteur s’installant avec hypotonie (faiblesse musculaire) et amaurose (perte de vision). La faiblesse musculaire augmente et aboutit à une paralysie. Les enfants présentent une mégaencéphalie (volume excessif du périmètre crânien), des crises d’épilepsie. Une tache rouge cerise au fond d’œil ((macula cerise) est présente mais non spécifique. C’est une maladie à l’esprénace de vie réduite à l’enfance.
◾ Le type juvénile (Tay-Sachs type 2) est une forme plus rare et débute entre 2 et 6 ans. Il se traduit par une ataxie locomotrice, des troubles du comportement et une détérioration intellectuelle, (troubles de la coordination, des troubles de l’élocution, des troubles cognitifs et une diminution de la force musculaire …. Elle aboutit à une rigidité des membres (décérébration) et engage le pronostic vital à l’adolescence.
Les symptômes commencent généralement à apparaître entre l’âge de 2 et 10 ans et peuvent inclure des.
Des troubles de la coordination et de l’équilibre (ataxie).
◾ La forme de l’adulte ou chronique (Tay-Sachs type 3) peut débuter vers l’âge de 10 ans mais le diagnostic n’est souvent fait qu’à l’âge adulte. Cette forme est la moins courante. Il existe deux tableaux cliniques. L’un ressemble à une maladie de Friedreich atypique avec une ataxie spino-cérébelleuse, sans signes cardiaques ni scoliose ou pieds creux. L’autre est celui d’une amyotrophie spinale juvénile ressemblant à un syndrome de Kugelberg-Welander. Il peut y avoir ou non une atteinte intellectuelle ou des troubles du comportement.
La maladie de Tay-Sachs peut être diagnostiquée par une série de tests, y compris des analyses de sang, des tests génétiques et des tests enzymatiques. Voici une description de chaque type de test :
1. Analyse de sang : Un test sanguin peut être utilisé pour mesurer l’activité de l’enzyme bêta-hexosaminidase A (Hex-A) dans le sang. Une faible activité de cette enzyme peut indiquer la présence de la maladie de Tay-Sachs.
2. Test enzymatique : Le test enzymatique est le plus spécifique et le plus couramment utilisé pour diagnostiquer la maladie de Tay-Sachs. Il consiste à mesurer l’activité de l’enzyme Hex-A dans les leucocytes (globules blancs) ou dans les cellules cultivées à partir d’une biopsie de peau. Une activité réduite ou absente de l’enzyme Hex-A est indicative de la maladie de Tay-Sachs.
3. Test génétique : Le test génétique peut être utilisé pour identifier les mutations spécifiques dans le gène HEXA qui cause la maladie de Tay-Sachs. C’est une option particulièrement utile pour les personnes d’origine ashkénaze (juive d’Europe de l’Est), car il y a trois mutations communes dans cette population qui peuvent être facilement testées.
En plus de ces tests, des techniques d’imagerie médicale, telles que l’IRM (imagerie par résonance magnétique), peuvent être utilisées pour identifier les changements dans le cerveau associés à la maladie de Tay-Sachs.
Il est également possible de diagnostiquer la maladie de Tay-Sachs avant la naissance par des tests prénataux, tels que l’amniocentèse ou la biopsie des villosités choriales, où des échantillons de liquide amniotique ou de tissu placentaire sont testés pour l’activité de l’enzyme Hex-A ou les mutations du gène HEXA.
Le dépistage pour les personnes à risques (parenté) et désir de grossesse.
Vous pouvez demander à votre médecin, une consultation de conseil génétique pour vous informer sur le mode de transmission de la maladie et sur le risque qu’une personne a de développer et/ou de transmettre la maladie dans l’avenir. Et aborder les possibilité de dépistage.
Le dépistage de personnes à risque, concerne en particulier les frères et sœurs d’un malade. Il permet d’identifier un malade avant l’apparition de symptômes.
Elle permet d’identifier dans la famille du malade les porteurs sains et les personnes atteintes de la maladie qui n’auraient pas encore développé les manifestations (frères et sœurs du malade).
A cause de ses implications psychologiques (avec ce test, une personne peut apprendre qu’elle est atteinte de la maladie sans pour autant se sentir malade), le dépistage ne doit se faire qu’en respectant un certain nombre de principes. Pour les mineurs, le recours à l’analyse génétique reste exceptionnel, bien que la loi le prévoit étant donné qu’il existe un traitement qui apporte des bénéfices aux personnes atteintes (le traitement enzymatique substitutif).
Le dépistage prénatal concerne les couples ayant déjà eu un enfant malade. Le but du diagnostic prénatal est de déterminer au cours de la grossesse si l’enfant à naître est atteint ou non de la maladie.
La maladie de Tay-Sachs, comme beaucoup d’autres maladies lysosomales de surcharge, n’a pas encore de traitement curatif à l’heure actuelle. La prise en charge médicale est donc principalement axée sur le soulagement des symptômes et l’amélioration de la qualité de vie. Voici quelques-uns des aspects clés de la prise en charge médicale de la maladie de Tay-Sachs :
1. Gestion des symptômes neurologiques : Les médicaments anticonvulsifs peuvent être utilisés pour contrôler les crises épileptiques. Les thérapeutes physiques et occupationnels peuvent aider à maintenir la mobilité et la fonction aussi longtemps que possible.
2. Nutrition : Les problèmes de déglutition peuvent rendre difficile l’alimentation du patient. Dans ces cas, une alimentation par sonde gastrique peut être nécessaire.
3. Soins respiratoires : La faiblesse musculaire peut entraîner des problèmes respiratoires. L’assistance respiratoire peut être nécessaire, en particulier lors du sommeil.
4. Soins palliatifs et de fin de vie : Étant donné que la maladie de Tay-Sachs est une maladie terminale, les soins palliatifs peuvent aider à gérer la douleur et les autres symptômes inconfortables à mesure que la maladie progresse. Les soins de fin de vie comprennent également le soutien pour aider les familles à prendre des décisions difficiles concernant les soins médicaux et à faire face au processus de deuil.
Des consultations expertes dans toute la France
La prise en charge de la maladie se conçoit au mieux dans le cadre de consultations pluridisciplinaires. Elles réunissent les compétences de plusieurs intervenants médicaux et paramédicaux.
Les dispositifs de soins sont structurés en filière de santé et Centre de référence
– la filière Groupement des Maladies Héréditaires du Métabolisme (G2M).
Un Protocole national de diagnostic et de soins (PNDS) a été publié. Destiné aux professionnels de santé (médecin, kinésithérapeute…) même non spécialisés, il détaille la prise en charge optimale d’une personne atteinte de la maladie aux différentes étapes, du diagnostic au traitement et au suivi.
Lien du PNDS : https://www.has-sante.fr/upload/docs/application/pdf/2021-11/argumentaire_pnds___gangliosidoses_a_gm2_27.10.2021.pdf
Un soutien psychologique est-il nécessaire ?
Un soutien psychologique peut s’avérer nécessaire pour les proches à plusieurs étapes de la prise en charge. L’annonce du diagnostic est souvent l’occasion de redécouvrir un certain nombre d’antécédents familiaux qui du coup s’éclairent suite au diagnostic. Un syndrome dépressif est parfois constaté chez les patients, à la fois au moment du diagnostic et lors du dépistage d’autres cas familiaux. Il peut y avoir un sentiment de culpabilité chez les patients nécessitant une prise en charge et un soutien à la fois familial et auprès des soignants (psychologue, psychiatre éventuellement).
Registre maladie – Mieux connaitre l’évolution
Le développement de bases de données qui compilent des informations médicales de personnes atteintes de la maladie aident les chercheurs à mieux comprendre l’évolution de la maladie au cours du temps (histoire naturelle), ses complications et les effets à long terme des traitements. Il contribue également à mieux connaitre les pratiques actuelles en matière de diagnostic et de prise en charge, afin de les faire progresser. Il facilite enfin le recrutement de personnes susceptibles de bénéficier de nouveaux essais cliniques.
La recherche s’oriente sur des approches pour remplacer l’enzyme manquante, pour réduire la production de la substance qui s’accumule à cause de la maladie, et pour protéger les cellules nerveuses des effets de cette accumulation.
Une des principales voies de recherche est la thérapie de remplacement enzymatique (TRE). Il s’agit de fournir une version fonctionnelle de l’enzyme Hex-A à l’organisme. Cela a été réussi dans certaines autres maladies lysosomales, mais la difficulté avec la maladie de Tay-Sachs est que l’enzyme doit atteindre le cerveau pour être efficace, et il est difficile de franchir la barrière hémato-encéphalique.
Une autre approche est la thérapie génique, qui vise à introduire une copie fonctionnelle du gène HEXA dans les cellules du patient. Plusieurs études précliniques et cliniques sont en cours pour évaluer cette approche.
En outre, des recherches sont en cours pour développer des médicaments qui peuvent réduire la production de ganglioside GM2 ou augmenter la dégradation de cette substance.
Enfin, des essais cliniques sont également en cours pour évaluer l’efficacité de la greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) dans le traitement de la maladie de Tay-Sachs.
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