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L'espoir de guérison
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La maladie de Sandhoff est une maladie génétique rare lysosomale de la famille des Lipidoses. On la retrouve aussi sous le nom de Gangliosidose à GM2. C’est en effet un mauvais fonctionnement du lysosome qui entraine une accumulation de « ganglioside GM2 » dans les cellules.
C’est une maladie héréditaire à transmission autosomique récessive. C’est-à-dire qu’elle se développe lorsque les deux parents transmettent les gènes défectueux à l’origine de cette maladie à leurs enfants. Il faut donc que les deux parents soient porteurs de cette variations du gène et qu’ils transmettent leur gène affectée. Les individus qui héritent d’une seule copie du gène muté sont généralement des porteurs sains (comme leurs parents), sans symptômes de la maladie.
Le gène responsable de la mutation à l’origine de la maladie est localisé sur le chromosome 5 (5q13).
La prévalence de la maladie de Tay Sachs en Europe est d’environ 1 cas pour 130 000 naissance.
La maladie de Sandhoff partage les signes cliniques avec la maladie de Tay-sachs et sont différenciées depuis peu de temps.
Cette maladie est causée par des mutations dans le gène HEXB qui code pour les sous-unités bêta de deux enzymes, la bêta-hexosaminidase A et la bêta-hexosaminidase B. Ces enzymes jouent un rôle clé dans la dégradation des lipides complexes appelés gangliosides dans les lysosomes, qui sont les « usines de recyclage » des cellules. Ces enzymes dégradent les gangliosides GM2, un type de sphingolipide, dans les neurones.
Dans la maladie de Sandhoff, les mutations du gène HEXB provoquent un déficit en sous-unité bêta, entraînant une activité réduite ou nulle des enzymes bêta-hexosaminidase A et B. En conséquence, les gangliosides GM2 ne sont pas dégradés correctement et s’accumulent dans les lysosomes des neurones. Cette accumulation perturbe la fonction neuronale et entraîne la mort cellulaire, provoquant une neurodégénérescence progressive.
En fonction de la nature spécifique de la mutation HEXB, la quantité d’enzyme fonctionnelle produite peut varier, ce qui peut expliquer les différences dans la gravité des symptômes et l’âge d’apparition de la maladie. Les formes infantiles de la maladie de Sandhoff sont généralement associées à une absence presque complète d’activité enzymatique et sont les plus sévères, tandis que les formes juvéniles et adultes de la maladie sont généralement associées à une activité enzymatique résiduelle et ont des symptômes moins graves et une progression plus lente.
Les 3 formes de la maladie de Sandhoff
Pour la maladie de Sandhoff, il en existe trois formes cliniques selon l’âge de début :
Un peu d’histoire sur la découverte de la maladie de Sandhoff.
D’abord décrite cliniquement dans les années 1881 sous le nom de maladie de Tay-Sachs, dont elle partage les signes cliniques, la distinction entre les deux maladies s’est faite dans un second temps (aux environs de 1960) et la différenciation réside au niveau biologique.
En 1881, l’ophtalmologiste britannique Warren Tay décrit la présence d’une tache rouge cerise sur la rétine d’un jeune enfant présentant un retard physique et mental. A la même période, le neurologue américain Bernard Sachs rapporte l’altération du développement cérébral chez des malades ayant un tableau clinique similaire. Cette maladie fut appelée maladie de Tay-Sachs.
Dans les années 60, on découvre que la substance principale qui s’accumule dans la maladie de Tay-Sachs est le ganglioside GM2. Cette substance est normalement dégradée par une enzyme, présente dans le lysosome, appelée hexosaminidase A (Hex A). Cette enzyme est un assemblage de 2 sous-unités : une sous-unité alpha et une sous-unité béta.
Un défaut, d’origine génétique, dans la production de la sous-unité alpha entraine une défaillance de l’enzyme Hex A et donc l’accumulation du ganglioside GM2, essentiellement dans les cellules du cerveau.
Il existe une autre hexosaminidase (hexosaminidase B = Hex B) qui est constituée par 2 sous-unités béta. Cette enzyme ne dégrade pas le ganglioside GM2 mais d’autres substances.
A la fin des années 60, Konrad Sandhoff, psychiatre et biochimiste, montre que chez certains malades les 2 hexosaminidases (A et B) sont défaillantes. Il s’agit d’un défaut dans la production de la sous-unité béta.
L’origine biologique de la maladie étant différente pour ces malades, on a alors donné le nom de maladie de Sandhoff.
La maladie de Tay-Sachs est un type de trouble du stockage lysosomal aussi appelé sphingolipidose. Elle est provoquée par une accumulation de graisses (lipides) dans le cerveau notamment.
Des sphingolipidoses se développent lorsque les personnes n’ont pas les enzymes nécessaires à la dégradation (métabolisme) des sphingolipides, qui sont des composés protégeant la surface cellulaire et remplissant certaines fonctions dans les cellules. Il existe de nombreux types de sphingolipidoses au-delà de la leucodystrophie métachromatique (maladies de Fabry, Gaucher, Krabbe, Niemann Pick A et B, leucodystrophie métachromatique, Sandhoff).
Il est important de noter que le tableau clinique peut varier considérablement d’un patient à l’autre, même au sein d’une même famille. L’évolution de la maladie est généralement progressive, avec une détérioration continue des fonctions neurologiques.
◾ la forme infantile précoce (type 1) débute entre 3 et 6 mois par des sursauts inépuisables au bruit (clonies audiogènes).
Une tache rouge cerise au fond d’oeil est quasi-constante mais non spécifique. Une macrocéphalie existe avec mégalencéphalie. La stagnation puis la régression psychomotrice s’accompagnent d’une hypotonie, d’un syndrome tétrapyramidal, d’une cécité et d’une épilepsie comportant souvent des crises partielles. Dans la maladie de Sandhoff précoce, le tableau neurologique s’associe à une viscéromégalie, à une atteinte osseuse et, parfois, à une neuropathie périphérique. Le décès survient dans la petite enfance entre 3 et 5 ans ;
◾ la forme juvénile (type 2) , forme rare, débute entre 2 et 6 ans. Elle se traduit par une ataxie cérébelleuse, des troubles du comportement et une détérioration intellectuelle avec perte du langage. Elle évolue vers un syndrome cérébellospastique, une épilepsie partielle ou myoclonique, une perte de la vision (atrophie optique et rétinite pigmentaire plutôt que tache rouge cerise), aboutissant à un état grabataire et au décès du patients vers 10-15 ans ;
◾ la forme adulte (type 3), forme rare, peut débuter vers l’âge de 10 ans mais n’est souvent diagnostiquée qu’à l’âge adulte. Le tableau clinique peut être celui d’une dégénérescence spinocérébelleuse ou celui d’une amyotrophie spinale juvénile avec neuropathie motrice pure. Il peut y avoir ou non une atteinte intellectuelle ou des troubles du comportement, voire un tableau psychiatrique sévère.
Le diagnostic de la maladie repose sur une combinaison de critères cliniques, biochimiques et génétiques.
1. Critères cliniques : Les premiers signes et symptômes de la maladie de Sandhoff peuvent éveiller les soupçons d’un médecin. Ceux-ci peuvent inclure des problèmes de développement, des convulsions, une faiblesse musculaire et d’autres symptômes neurologiques.
2. Tests biochimiques : Les tests biochimiques peuvent mesurer l’activité de l’enzyme bêta-hexosaminidase dans le sang, le plasma ou les globules blancs du patient. Une activité enzymatique anormalement faible peut suggérer la présence de la maladie de Sandhoff. En outre, l’accumulation de certaines substances, comme le ganglioside GM2, dans les cellules peut être détectée.
3. Test génétique : Le test génétique est nécessaire pour confirmer le diagnostic. Ce test détecte les mutations dans le gène HEXB qui causent la maladie de Sandhoff. Le séquençage génomique peut être utilisé pour cela.
En outre, une analyse de l’œil peut parfois révéler une « macula cerise », qui est un signe distinctif de la maladie de Sandhoff et d’autres gangliosidoses GM2. C’est un point rouge brillant au fond de l’œil qui résulte de l’accumulation de gangliosides.
Prise en charge médicale
La prise en charge médicale est donc principalement axée sur le soulagement des symptômes et l’amélioration de la qualité de vie.
1. Gestion des symptômes neurologiques : Des médicaments peuvent être utilisés pour gérer les symptômes neurologiques tels que les crises épileptiques. Les physiothérapeutes, les ergothérapeutes et les orthophonistes peuvent également aider à gérer les problèmes de mouvement et de communication.
2. Gestion des problèmes respiratoires : Les personnes atteintes de la maladie de Sandhoff peuvent développer des problèmes respiratoires en raison de l’affaiblissement des muscles du thorax. Une assistance respiratoire, comme l’utilisation d’un ventilateur, peut être nécessaire dans certains cas.
3. Nutrition : Les problèmes d’alimentation peuvent survenir à mesure que la maladie progresse. Dans certains cas, une alimentation par sonde gastrique peut être nécessaire pour assurer un apport nutritionnel adéquat.
4. Soins palliatifs : À mesure que la maladie progresse, les soins palliatifs peuvent aider à gérer la douleur et d’autres symptômes inconfortables, et à soutenir les patients et leurs familles pendant cette période difficile.
Le dépistage pour les personnes à risques (parenté) et désir de grossesse.
Vous pouvez demander à votre médecin, une consultation de conseil génétique pour vous informer sur le mode de transmission de la maladie et sur le risque qu’une personne a de développer et/ou de transmettre la maladie dans l’avenir. Et aborder les possibilité de dépistage.
Le dépistage de personnes à risque, concerne en particulier les frères et sœurs d’un malade. Il permet d’identifier un malade avant l’apparition de symptômes.
Elle permet d’identifier dans la famille du malade les porteurs sains et les personnes atteintes de la maladie qui n’auraient pas encore développé les manifestations (frères et sœurs du malade).
A cause de ses implications psychologiques (avec ce test, une personne peut apprendre qu’elle est atteinte de la maladie sans pour autant se sentir malade), le dépistage ne doit se faire qu’en respectant un certain nombre de principes. Pour les mineurs, le recours à l’analyse génétique reste exceptionnel, bien que la loi le prévoit étant donné qu’il existe un traitement qui apporte des bénéfices aux personnes atteintes (le traitement enzymatique substitutif).
Le dépistage prénatal concerne les couples ayant déjà eu un enfant malade. Le but du diagnostic prénatal est de déterminer au cours de la grossesse si l’enfant à naître est atteint ou non de la maladie.
La maladie de Sandhoff, comme beaucoup d’autres maladies lysosomales de surcharge, n’a pas encore de traitement curatif à l’heure actuelle. La prise en charge médicale est donc principalement axée sur le soulagement des symptômes et l’amélioration de la qualité de vie.
1. Gestion des symptômes neurologiques : Des médicaments peuvent être utilisés pour gérer les symptômes neurologiques tels que les crises épileptiques. Les physiothérapeutes, les ergothérapeutes et les orthophonistes peuvent également aider à gérer les problèmes de mouvement et de communication.
2. Gestion des problèmes respiratoires : Les personnes atteintes de la maladie de Sandhoff peuvent développer des problèmes respiratoires en raison de l’affaiblissement des muscles du thorax. Une assistance respiratoire, comme l’utilisation d’un ventilateur, peut être nécessaire dans certains cas.
3. Nutrition : Les problèmes d’alimentation peuvent survenir à mesure que la maladie progresse. Dans certains cas, une alimentation par sonde gastrique peut être nécessaire pour assurer un apport nutritionnel adéquat.
4. Soins palliatifs : À mesure que la maladie progresse, les soins palliatifs peuvent aider à gérer la douleur et d’autres symptômes inconfortables, et à soutenir les patients et leurs familles pendant cette période difficile.
Des consultations expertes dans toute la France
La prise en charge de la maladie se conçoit au mieux dans le cadre de consultations pluridisciplinaires. Elles réunissent les compétences de plusieurs intervenants médicaux et paramédicaux.
Les dispositifs de soins sont structurés en filière de santé et Centre de référence
– la filière Groupement des Maladies Héréditaires du Métabolisme (G2M).
Un Protocole national de diagnostic et de soins (PNDS) a été publié. Destiné aux professionnels de santé (médecin, kinésithérapeute…) même non spécialisés, il détaille la prise en charge optimale d’une personne atteinte de la maladie aux différentes étapes, du diagnostic au traitement et au suivi.
Lien du PNDS : https://www.has-sante.fr/upload/docs/application/pdf/2021-11/argumentaire_pnds___gangliosidoses_a_gm2_27.10.2021.pdf
Un soutien psychologique est-il nécessaire ?
Un soutien psychologique peut s’avérer nécessaire pour les proches à plusieurs étapes de la prise en charge. L’annonce du diagnostic est souvent l’occasion de redécouvrir un certain nombre d’antécédents familiaux qui du coup s’éclairent suite au diagnostic. Un syndrome dépressif est parfois constaté chez les patients, à la fois au moment du diagnostic et lors du dépistage d’autres cas familiaux. Il peut y avoir un sentiment de culpabilité chez les patients nécessitant une prise en charge et un soutien à la fois familial et auprès des soignants (psychologue, psychiatre éventuellement).
Registre maladie – Mieux connaitre l’évolution
Le développement de bases de données qui compilent des informations médicales de personnes atteintes de la maladie aident les chercheurs à mieux comprendre l’évolution de la maladie au cours du temps (histoire naturelle), ses complications et les effets à long terme des traitements. Il contribue également à mieux connaitre les pratiques actuelles en matière de diagnostic et de prise en charge, afin de les faire progresser. Il facilite enfin le recrutement de personnes susceptibles de bénéficier de nouveaux essais cliniques.
La maladie de Sandhoff, comme beaucoup d’autres maladies lysosomales de surcharge, n’a pas encore de traitement curatif à l’heure actuelle. Cependant, la recherche est active et plusieurs approches prometteuses sont à l’étude.
1. Thérapie génique : La thérapie génique vise à remplacer le gène HEXB défectueux par une version saine pour restaurer la fonction de l’enzyme bêta-hexosaminidase. Des études sur des modèles animaux de la maladie de Sandhoff ont montré des résultats encourageants.
2. Thérapie de substitution enzymatique (TSE) : Cette approche vise à fournir des enzymes fonctionnelles pour remplacer l’enzyme manquante ou non fonctionnelle. Cependant, la TSE est confrontée à des défis importants pour la maladie de Sandhoff, car l’enzyme doit être capable de traverser la barrière hémato-encéphalique pour atteindre les cellules du cerveau. Des stratégies pour améliorer la livraison des enzymes au cerveau sont à l’étude.
3. Thérapie par petites molécules : Des petites molécules qui peuvent augmenter l’activité de l’enzyme résiduelle ou réduire la production de gangliosides GM2 sont également à l’étude.
4. Recherche fondamentale : Des recherches sont en cours pour mieux comprendre la physiopathologie de la maladie de Sandhoff, ce qui pourrait conduire à de nouvelles cibles thérapeutiques.
Il est important de noter que bien que ces approches soient prometteuses, elles sont encore à des stades de recherche variés et peuvent nécessiter des années d’études supplémentaires avant d’être disponibles pour les patients. Il est également crucial que les patients et leurs familles consultent régulièrement leurs médecins pour obtenir des informations à jour sur les options de traitement et les essais cliniques disponibles.
Enfin, même en l’absence de traitement curatif, un suivi médical régulier et des soins de soutien (par exemple, la gestion des symptômes, la physiothérapie, les soins nutritionnels) peuvent aider à améliorer la qualité de vie des patients atteints de la maladie de Sandhoff.
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