Niemann Pick C

La maladie de Niemann Pick C est une maladie lysosomale de la famille des lipidoses. Cette pathologie se manifeste soit dans l’enfance, dans l’adolescence ou à l’âge adulte. Elle présente ainsi plusieurs formes de la plus sévère et précoce, à des formes adultes.

Elle est totalement distincte des Niemann-Pick types A et B malgré un nom commun.

Qu’est ce que la maladie ?

Niemann-Pick Type C (NPC) est une maladie neurodégénérative héréditaire rare qui affecte les nourrissons, les enfants et les adultes. Elle est causée par une accumulation de lipides (graisses) dans le foie, le cerveau et la rate.

Cette maladie a été décrite en 1914 par un pédiatre allemand, Albert Niemann (de) ; dans les années 1930, un autre médecin allemand, Ludwig Pick (de) a publié plusieurs articles sur cette pathologie. Ils ont donné leur nom à la maladie.

L’âge d’apparition et le taux de progression de la maladie peuvent varier considérablement d’une personne à l’autre, entre la période périnatale et plus de 50 ans. Par exemple, certains enfants développent des symptômes neurologiques tôt dans l’enfance, tandis que d’autres peuvent rester asymptomatiques pendant un certain nombre d’années. C’est cette symptomatologie neurologique qui est responsable de la gravité de la maladie chez plus de 85 % des patients. Chez ces derniers, la vitesse d’évolution et l’espérance de vie sont variables et dépendent étroitement de l’âge de début des signes neurologiques

A ce titre, on peut identifier 4 formes de la maladie (âge moyen de diagnostic) :

– Forme infantile précoce avec un diagnostic autour de 1 an (entre 1 mois et 3 ans)

– Forme infantile tardive avec un diagnostic autour de 4 ans (entre 1 mois et 7 ans)

– Forme juvénile avec un diagnostic autour de 8 ans (entre 8 mois et 16 ans)

– Forme adulte avec un diagnostic autour de 27 ans (entre 3 mois et 58 ans)

La NPC est divisée en deux sous-types, NPC1 et NPC2, chacun étant causé par une mutation génétique différente. Environ 95 % des cas de NPC sont causés par des mutations génétiques du gène NPC1, les cinq pour cent restants étant causés par des mutations du gène NPC2.

Combien de patients atteints ?

L’incidence de la NPC est largement rapportée à 1 sur 120 000, soit quelques cas par an en France, bien que des preuves récentes suggèrent qu’il pourrait s’agir d’une sous-estimation avec notamment des diagnostics mal ou non établis sur des formes très précoces ou tardives.

On trouve la maladie de Niemann-Pick dans toutes les populations : Amérique du Nord, Amérique du Sud, Europe, Afrique, Asie, Australie. Cependant un nombre plus élevé de cas a été signalé dans certaines populations :

– juive Ashkenaze (types A et B),

– canadienne française de Nouvelle-Ecosse (type D)

– du Maghreb (Tunisie, Maroc et Algérie) (type B),

– hispano-américaine du sud du Nouveau-Mexique et du Colorado (type C)

Un type D de la maladie de Niemman Pick a été trouvé parmi la population canadienne française de Yarmouth County, Nouvelle Ecosse. On pense qu’il s’agit d’une variante du type C. Des recherches généalogiques indiqueraient que Joseph Muise (1679-1729) et Marie Amirault (1684-1735) sont les ancêtres communs de tous les cas de type D. Ce type D est désormais inclus au type C.

Un type E Niemann-Pick a été décrit chez des adultes présentant certaines des modifications tissulaires et chimiques trouvées dans le type C, alors que les troubles cliniques, eux, ne s’étaient manifestés que tardivement à l’âge adulte.

À quoi est-elle due ?

C’est une maladie héréditaire autosomique récessive. Elle est hérité lorsque deux copies d’un gène défectueux (une mutation) sont transmises à un enfant. Dans chaque grossesse d’un couple qui porte chacun une copie du gène Niemann-Pick défectueux, il y a 1 chance sur 4 (25%) que leur enfant ait la maladie de Niemann-Pick. Certains enfants ne recevant qu’une copie, sont dit porteur sain.

Les protéines NPC1 et NPC2 semblent travailler de façon concertée au niveau du système endo-lysosomal pour faciliter le transport intracellulaire du cholestérol et d’autres molécules. La perte de fonction de ces protéines empêche le cholestérol de sortir des lysosomes, entraînant l’accumulation des composantes de la membrane lipidique (cholestérol non estérifié, glucosylcéramide et gangliosides) dans le compartiment des endosomes tardifs et des lysosomes de la cellule. C’est cela qui va conduire à une accumulation de lipides (graisses) dans le foie, le cerveau et la rate. On parle aussi de maladie de surcharge.

Quels sont les signes ?

La maladie de Niemann-Pick de type C (NPC) est difficile à diagnostiquer car les symptômes ne sont pas spécifiques à la maladie et varient d’une personne à l’autre. Un symptôme seul ne permet ni de poser ni d’exclure le diagnostic de maladie de Niemann-Pick. Un patient aux premiers stades de la maladie peut ne présenter que peu de symptômes. Même dans les stades avancés de la maladie, tous les symptômes ne sont pas toujours présents.

La détérioration est progressive et la progression variable selon les cas. L’évolution dépend de la forme de la maladie et de l’âge du patient lors de la première manifestation neurologique. Un enfant présentant des signes neurologiques avant l’âge d’un an peut ne pas atteindre l’âge scolaire. Pour les enfants ayant des symptômes neurologiques après l’âge d’entrée dans le système scolaire, le décès survient généralement au cours de la deuxième ou troisième décennie mais l’amélioration des traitements et prises en charge reculent ces échéances. A contrario, le vieillissement des patients peut conduire à de nouveaux symptômes.

Les symptômes de la maladie de Niemann-Pick de type C (NPC) varient selon l’âge d’apparition et d’un patient à l’autre. Il peut s’agir :

– un ictère prolongé (Jaunisse) qui débute à la naissance ou peu de temps après, et régresse le plus souvent spontanément

– une rate et/ou foie enflés (hépatosplenamegalie)

– Difficulté avec les mouvements oculaires vers le haut et vers le bas (paralysie verticale du regard supranucléaire).

Les anomalies des saccades oculaires représentent souvent le premier signe de la maladie. Chez la plupart des patients, les anomalies concernent initialement les mouvements oculaires verticaux vers le bas, puis à des stades plus avancés, les mouvements vers le bas et le haut. Puis les mouvements horizontaux.

La Paralysie Supra nucléaire Verticale du Regard (PSVR) est considérée comme un signe caractéristique de la maladie de NP-C. Des campagnes d’informations ont été menées auprès des ophtalmologistes.

– Instabilité de la démarche, maladresse, problèmes de marche (ataxie)

– Difficulté à faire des gesticulations (dystonie)

– Troubles de l’élocution (dysarthrie)

– Difficultés d’apprentissage et déclin intellectuel progressif (dysfonctionnement cognitif/démence)

– Perte soudaine de tonus musculaire pouvant entraîner des chutes (cataplexie)

– Tremblements accompagnant le mouvement et, dans certains cas, convulsions, crises d’épilepsie

– Problèmes de déglutition (dysphagie)

Diagnostics et dépistages ?

Le médecin suspectera la maladie de Niemann Pick C sur la base d’un faisceau de signes cliniques caractéristiques et demandera une confirmation.

La NPC est diagnostiquée en prélevant un petit morceau de peau (une biopsie cutanée) pour voir s’il y a accumulation de substances grasses dans les cellules. C’est le test à la filipine visant à mettre en évidence un défaut du transport et de l’homéostasie du cholestérol intracellulaire dans les fibroblastes de peau en culture est à réaliser en première intention.

Le dépistage pour les personnes à risques et grossesse.

Vous pouvez demander à votre médecin, une consultation de conseil génétique pour vous informer sur le mode de transmission de la maladie et sur le risque qu’une personne a de développer et/ou de transmettre la maladie dans l’avenir. Et aborder les possibilité de dépistage.

Le dépistage de personnes à risque, concerne en particulier les frères et sœurs d’un malade. Il permet d’identifier un malade avant l’apparition de symptômes.

Dans certains cas, ce diagnostic repose sur l’analyse génétique. Elle permet d’identifier dans la famille du malade les porteurs sains et les personnes atteintes de la maladie qui n’auraient pas encore développé les manifestations (frères et sœurs du malade).

A cause de ses implications psychologiques (avec ce test, une personne peut apprendre qu’elle est atteinte de la maladie sans pour autant se sentir malade), le dépistage ne doit se faire qu’en respectant un certain nombre de principes. Pour les mineurs, le recours à l’analyse génétique reste exceptionnel, bien que la loi le prévoit étant donné qu’il existe un traitement qui apporte des bénéfices aux personnes atteintes (le traitement enzymatique substitutif).

Le dépistage prénatal concerne les couples ayant déjà eu un enfant malade. Le but du diagnostic prénatal est de déterminer au cours de la grossesse si l’enfant à naître est atteint ou non de la maladie.

Quelle prise en charge ?

Le traitement est personnalisé, au cas par cas. La prise en charge de la maladie de NPC a longtemps été essentiellement symptomatique. Depuis l’approbation du miglustat, la stabilisation de la maladie neurologique constitue l’objectif thérapeutique.

Un Protocole national de diagnostic et de soins (PNDS) a été publié. Destiné aux professionnels de santé (médecin, kinésithérapeute…) même non spécialisés, il détaille la prise en charge optimale d’une personne atteinte de la maladie aux différentes étapes, du diagnostic au traitement et au suivi.

https://www.has-sante.fr/upload/docs/application/pdf/2021-11/pnds_npc_document_final_12-11-21.pdf

Des consultations expertes dans toute la France

La prise en charge de la maladie se conçoit au mieux dans le cadre de consultations pluridisciplinaires. Elles réunissent les compétences de plusieurs intervenants médicaux et paramédicaux.

Les dispositifs de soins sont structurés en filière de santé et Centre de référence

– la filière Groupement des Maladies Héréditaires du Métabolisme (G2M).

Traitement spécifique

Le traitement par inhibiteur de la glucosyl-céramide synthétase (miglustat) a été homologué dans la prise en charge des manifestations neurologiques de la maladie de NPC dans plusieurs pays. Plusieurs thérapies sont actuellement évaluées dans le cadre d’essais cliniques, dont la 2-hydroxypropyl-beta-cyclodextrine et l’arimoclomol.

Le Miglustat est prescrit sous le nom de médicaments Zavesca depuis 2003 ou le générique Yargesa depuis 2019.

Traitements symptomatiques

Les traitements symptomatiques peuvent être utilisés pour améliorer la dystonie, les attaques de cataplexie, l’épilepsie, les troubles du sommeil, les troubles gastro intestinaux ou plus rarement l’atteinte pulmonaire.

Mise en garde : Les symptômes ci-dessous ne se retrouveront pas chez tous les patients ou à des niveaux divers.

Traitements des manifestations neurologiques :

– La cataplexie peut être traitée par des anti-dépresseurs tricycliques ou des stimulants du système nerveux central.

– Les crises d’épilepsie peuvent être contrôlées par des anti-épileptiques – La dystonie et les tremblements peuvent répondre aux anticholinergiques ou aux injections de toxine botulique dans certains cas.

– La mélatonine peut être utilisée pour traiter les troubles du sommeil. Une consultation dans un centre spécialisé est cependant parfois nécessaire.

– Les troubles du comportement tels que l’hyperactivité, les hallucinations ou l’agitation sont souvent pris en charge par l’équipe médicale locale. L’avis de psychiatres peut parfois être nécessaire en fonction des disponibilités et des situations.

Prise en charge des manifestations systémiques

– A fur et à mesure que les troubles de déglutition progressent, les patients deviennent dénutris. L’alimentation et la déglutition doivent être surveillées en raison du risque de fausse route. L’alimentation mixée, épaissie est souvent nécessaire en cas de dysphagie. La plupart des patients nécessitent la pose d’une sonde de gastrotomie afin de maintenir une hydratation et un apport calorique suffisants.

– L’hyper salivation peut être traitée par des petites doses d’atropine orale ou par des injections de toxine botulique dans les parotides ou les glandes sous maxillaires.

– Les troubles gastro-intestinaux, notamment la diarrhée, peuvent s’observer chez les patients traités ou non. Les anti-diarrhéiques et un régime adapté peuvent être prescrits ainsi qu’un programme de rééducation intestinale pour lutter contre la constipation.

– Les troubles de la déglutition entrainent des complications respiratoires. L’antibiothérapie prophylactique peut prévenir les infections pulmonaires. L’atteinte pulmonaire primitive est rare dans la maladie de NPC. Les bronchodilatateurs et la kinésithérapie respiratoire sont utilisées dans ces cas mais il n’existe pas d’étude contrôlée ayant démontré l’efficacité de ces mesures.

Registre maladie – Mieux connaitre l’évolution

Registre international INPDR : https://inpdr.org/ (site professionnel en anglais)

Le développement de bases de données qui compilent des informations médicales de personnes atteintes de la maladie aident les chercheurs à mieux comprendre l’évolution de la maladie au cours du temps (histoire naturelle), ses complications et les effets à long terme des traitements. Il contribue également à mieux connaitre les pratiques actuelles en matière de diagnostic et de prise en charge, afin de les faire progresser. Il facilite enfin le recrutement de personnes susceptibles de bénéficier de nouveaux essais cliniques.

La recherche scientifique ?

Depuis 1990, Vaincre les Maladies Lysosomales est le premier financeur associatif de la recherche en France pour les maladies lysosomales. De nombreux projets de recherche ont été et sont subventionnés grâce à la solidarité et l’engagement associatif. Des projets spécifiques à la maladie ou transversaux. Rejoignez nous pour poursuivre l’effort et vaincre la maladie.

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