Maladie d’Austin – Déficit multiple en sulfatases (DMS)

Qu’est ce que la maladie ?

Décrite cliniquement pour la première fois en 1964, cette maladie est la conséquence d’une diminution de l’activité d’une famille entière d’enzymes : les sulfatases. Il a fallu attendre 40 ans pour comprendre comment le défaut d’un seul gène pouvait affecter les 17 sulfatases actuellement connues. En fait, pour être actives, ces sulfatases ont besoin de subir une modification particulière après leur production (c’est ce que l’on appelle une modification post-transcriptionnelle). Cette étape indispensable est réalisée grâce à une protéine appelée FGE (pour formylglycine-generating enzyme) qui est fabriquée à partir d’un gène nommé SUMF1. Les patients atteints de cette maladie ont des mutations sur le gène SUMF1 qui entraînent un déficit de la protéine FGE et par répercussion un dysfonctionnement de toutes les sulfatases.

La maladie d’Austin est due au déficit de l’enzyme FGE (Formylglycine Generating Enzyme), située dans le réticulum endoplasmique, et nécessaire à la conversion d’un résidu cystéine du site actif en C-alpha-formylglycine.

Le gène SUMF1 est situé sur le chromosome 3p26 et environ 20 mutations ont été identifiées. Un gène homologue SUMF2 est localisé sur le chromosome 7q11 et pourrait être responsable de l’activité résiduelle mesurée chez les malades.

Cette maladie, bien que rare, reste probablement sous-diagnostiquée. Moins d’une cinquantaine de malades ont été décrits dans le monde avec des expressions cliniques très hétérogènes pouvant associer les symptômes observés dans chacune des maladies correspondant au défaut d’une des sulfatases : leucodystrophie métachromatique, mucopolysaccharidoses (Maroteaux-Lamy, Hunter, Morquio, …) et ichtyose liée à l’X.

Classiquement, cette maladie se présente selon 4 sous-types en fonction des symptômes et de l’âge de début.

• La forme néonatale, dont les symptômes sont similaires à ceux des mucopolysaccharidoses et apparaissent dans les premiers mois de vie, évolue rapidement vers le décès vers l’âge d’un an.
• Il existe également une forme infantile tardive sévère et une forme infantile tardive modérée, que l’on distingue selon l’âge d’apparition des symptômes (avant ou après 2 ans) et les signes cliniques présents.
• Enfin, la forme juvénile se caractérise par une apparition tardive et plus atténuée des symptômes.

En 2015, une équipe française (soutenu par VML) a publié une étude qui soulignent la grande hétérogénéité clinique de cette maladie et les limites des critères cliniques définis historiquement pour faire la distinction des 4 sous-types de la maladie. L’âge des premiers symptômes n’est pas un bon critère d’évolution et de sévérité de la maladie. Il semblerait que l’âge de début du retard psychomoteur soit un meilleur indicateur et que son association à plusieurs symptômes non neurologiques avant l’âge de 2 ans présagerait une forme plus sévère et rapide de la maladie.

L’étude des mutations et de leur impact ne permet pas de faire ressortir des corrélations très nettes avec la sévérité de la maladie. Un des patients, portant une mutation précédemment décrite comme induisant une forme sévère, développe une forme plus modérée de la maladie que les autres patients. Sa seconde mutation, nouvellement décrite, vient probablement contrebalancer l’effet de la première et atténuer la sévérité.
Malgré la difficulté d’établir de vraies corrélations, il parait clair que les mutations qui diminuent la production ou la stabilité de la protéine FGE induisent des formes plus sévères de la maladie. Enfin, il semble que les activités résiduelles de l’ensemble des sulfatases permettent de prédire la sévérité clinique, alors que l’activité individuelle de chaque sulfatase ne constitue pas un indicateur fiable.