Fabry

La maladie de Fabry est une maladie lysosomale de la famille des lipidoses. D’origine génétique, elle se transmet de génération en génération et concerne aussi bien les hommes que les femmes.

C’est une maladie qui touche différents organes. Les manifestations plus ou moins marquées peuvent être des symptômes douloureux, dermatologiques, rénaux, cardiaques, gastro-intestinaux, ORL, ophtalmologique, neurologiques, de fatigue inexpliquée ou encore une atteinte cochléaire. Cette maladie lysosomale bénéficie aujourd’hui de traitements qui atténuent l’évolution de la maladie.

Qu’est ce que la maladie ?

La maladie de Fabry a été décrite pour la première fois en 1898 par deux médecins dermatologues : l’un allemand, Johann Fabry et l’autre anglais, William Anderson. D’ailleurs, la maladie est parfois appelée « la maladie de Anderson-Fabry ».

Bien qu’il s’agisse d’une maladie liée au chromosome X, les femmes peuvent exprimer les symptômes avec des sévérités diverses.

Combien de patients atteints ?

L’incidence (nombre de nouveaux cas sur une période) est mal connue. Elle était estimée autour de 1/40 000 naissances, mais plus récemment des études intégrant le dépistage de malades à révélation tardive pour cette pathologie donnent un chiffre plus élevé de 1/10 000 naissances. Théoriquement le nombre de patients français pourraient être de quelques milliers de personnes, mais il n’y a qu’environ 500 patients de diagnostiqués. Il existe donc vraisemblablement un sous diagnostic de la maladie.

À quoi est-elle due ?

La maladie de Fabry est due au déficit d’une enzyme lysosomale (une protéine), l’alpha-galactosidase A (α-Gal A). Ce déficit conduit à l’accumulation dans les lysosomes de molécules (glycosphingolipides), dont la principale est le globotriaosylcéramide (Gb3 ou GL3) et son dérivé le lyso-Gb3. Les lysosomes sont des compartiments se trouvant dans chaque cellule et jouant un rôle important dans la régulation des substances nécessaires au fonctionnement de celles-ci. L’accumulation de Gb3 et lyso-Gb3 dans les cellules de nombreux tissus comme ceux de la peau, du système nerveux, des reins ou du cœur va perturber progressivement leur bon fonctionnement et provoquer l’apparition de symptômes évolutifs plus ou moins intenses. Au niveau du cerveau, cette accumulation s’observe dans les cellules de la paroi des vaisseaux sanguins.
La maladie de Fabry est une maladie héréditaire rare liée à l’X, c’est à dire que le gène défectueux (gène GLA) se situe sur le chromosome sexuel X. Les hommes ne possèdent qu’un chromosome X (celui de la mère, le père fournit le chromosome Y), les femmes deux chromosomes X (un provenant du père, l’autre de la mère). Chez la femme afin de compenser cette copie supplémentaire par rapport à l’homme, l’un des deux chromosome X va être inactivé très précocement lors du développement embryonnaire (fœtus à 4, 8 ou 16 cellules). Cette inactivation se fait de façon aléatoire dans chacune des cellules. Pour certaines cellules ce sera le chromosome X sur lequel se trouve le gène GLA muté pour d’autres cellules ce sera le chromosome X sur lequel se trouve le gène GLA non muté. A partir de là, toutes les cellules qui découleront de chacune de ces cellules auront le même chromosome X inactivé (muté ou non muté) C’est cette mosaïque d’inactivation aléatoire qui fait que la femme exprime ou non des symptômes.

Quelles sont les conséquences de la maladie sur la vie quotidienne (sociale, professionnelle, familiale) ?

La prise en charge thérapeutique de la maladie, l’expression plus marqué de certains symptômes au cours du temps peuvent nécessiter la mise en place d’aménagements scolaires et/ou professionnels.
Chez les enfants il sera possible à travers un protocole d’aide individualisée (PAI) de modifier les activités sportives, d’avoir recours à un traitement adapté en cas de douleurs ou d’obtenir certaines conditions spécifiques pour passer les examens. Pour les parents, les absences régulière pour accompagner son enfant aux rendez-vous médicaux peuvent faire l’objet d’autorisations spécifiques accordées par l’employeur et indemnisées sur demande par la CAF (AJPP).
Chez les adultes, l’évolution de la maladie peut amener à obtenir le statut de travailleur handicapé (RQTH), justifier un reclassement professionnel et/ou un passage à mi-temps thérapeutique, ou encore obtenir une allocation adulte handicapé et le macaron pour un stationnement sur les places handicapées
Les douleurs, la fatigue importante, dont les ampleurs sont souvent sous-estimées par l’entourage, la lourdeur et répétition du traitement par enzymothérapie peuvent avoir une répercussion importante sur les relations sociales et la capacité de la gestion du quotidien par les malades. L’annonce du diagnostic d’une maladie chronique potentiellement grave et le fait qu’elle soit génétique vient bouleverser les rapports familiaux et la construction que le malade, la famille avait de l’avenir.

Quels sont les signes de la maladie ?

L’expression clinique de la maladie de Fabry est variable et nécessite une prise en charge personnalisée pour chaque malade. L’histoire naturelle (l’évolution) de la maladie est aujourd’hui en partie modifiée grâce à des traitements spécifiques (enzymothérapie substitutive, molécule chaperon). Même s’ils n’empêchent pas complètement l’évolution de la maladie, les traitements spécifiques permettent. d’en ralentir la progression s’ils sont administrés à un stade suffisamment précoce et d’améliorer ainsi la qualité de vie des malades.

Selon les mutations, les symptômes apparaissent plus ou moins tardivement avec une variabilité dans la sévérité et la progression.

Il est donc difficile de décrire une forme « typique ». Le tableau clinique de cette pathologie peut recouvrir tout un spectre de sévérité allant des formes légères aux formes plus graves. La gravité et la vitesse d’apparition des symptômes de la maladie dépendent de l’importance du déficit d’enzyme présente dans l’organisme.

Le diagnostic peut alors être difficile et long à poser en l’absence d’un autre cas familial connu. A ce titre, une connaissance familiale ascendante et descendante de ces maladies est importante. Un diagnostic précoce est important afin de limiter l’évolution de la maladie et d’améliorer la qualité de vie des patients.

Quels sont les signes à connaître qui nécessiteraient de consulter aux urgences ?

Une majoration des douleurs avec soulagement insuffisant par les traitements symptomatiques (comprimés pour traiter les signes) justifie d’une consultation médicale.

Des douleurs thoraciques inhabituelles justifient d’une consultation, éventuellement en urgence et en appelant le 15 si celles-ci persistent et sont intenses, même si rapidement régressives.

Une paralysie d’une partie du corps, un trouble du langage d’apparition brutale justifient aussi d’une consultation en urgence, éventuellement là aussi en faisant le 15 (en cas d’accident vasculaire, le recours aux soins doit être très rapide avec par exemple parfois nécessité d’intervenir dans les 3 premières heures).

Tous les nouveaux symptômes justifient d’un recours aux soins soit auprès du médecin généraliste, soit auprès du médecin spécialiste de la maladie soit en appelant le 15 en cas d’urgence.

Les premières manifestations de la maladie de Fabry commence généralement dès le début de l’enfance jusqu’à l’âge de jeunes adultes avec des symptômes comme des douleurs intenses (sensation brulures …), des troubles de la transpiration (ex difficulté à supporter la chaleur lors d’un exercice physique), des lésions dermatologique sur la peau (angiokératomes : petites éruptions circulaires de couleur rouge), des troubles gastro-intestinaux et d’une cornée verticillée (3/4 des patients détecté par un ophtalmologue).

Les jeunes adultes vont rencontrés les premières manifestation clinique de l’atteinte rénale et l’accentuation des troubles digestifs. La maladie évolue naturellement vers une maladie chronique du rein associée à une protéinurie (excès de protéines das le surines) et à une perte progressive du taux de filtration glomérulaire (action du rein moins efficace). Sans traitement, la maladie se poursuivrait jusqu’à une étape qui nécessite une dialyse et/ou une transplantation rénale.

Parmi l’évolution des symptômes de la maladie notons une atteinte cardiaque avec épaississement du cœur, troubles du rythme cardiaque nécessitant parfois l’implantation d’un stimulateur cardiaque. L’accumulation dans les cellules de la paroi des vaisseaux sanguins peut provoquer une ischémie c’est-à-dire une diminution de l’apport sanguin artériel et engendrer des accidents vasculaires cérébraux au niveau du cerveau. Des surdités et des vertiges peuvent être associés.

Signes cliniques répertoriés (chaque patient ne présentera pas forcément la totalité des symptômes décrits ci-dessous)

anémie (Signe très fréquent), cataracte (Signe très fréquent), hématurie (Signe très fréquent), insuffisance rénale (Signe très fréquent), lipidose / sulfatidose (Signe très fréquent), protéinurie (Signe très fréquent), syndrome néphrotique (Signe très fréquent), télangiectasies de la peau (Signe très fréquent),télangiectasies des muqueuses (Signe très fréquent), transmission récessive liée à l’x (Signe très fréquent), atrophie optique (Signe fréquent), emphysème / asthme (Signe fréquent), face grossière (Signe fréquent), hypertension artérielle (Signe fréquent), lèvres épaisses (Signe fréquent), petite taille / nanisme (Signe fréquent), retard mental modéré / léger (Signe fréquent), retard pubertaire/hypogonadisme (Signe fréquent), convulsions épilepsie (Signe occasionnel), fémur absent/anormal(autre que court) (Signe occasionnel), hypohidrose / hyposudation (Signe occasionnel), ostéoporose (Signe occasionnel),

Diagnostic et dépistage ?

Le diagnostic est définitivement confirmé en laboratoire spécialisé par le dosage de l’activité enzymatique pour les hommes et la recherche de la mutation du gène GLA pour les femmes. Le gène GLA a été localisé en Xq22, cloné, et plus de 200 mutations ont été caractérisées.

Pourquoi une recherche génétique chez les femmes ?

Compte tenu de l’inactivation d’un des deux chromosomes X, le dosage de l’alpha galactosidase A est normal chez 40% des femmes atteintes de maladie de Fabry. En conséquence, il faut recourir à l’analyse génétique qui retrouvera l’anomalie sur le gêne GLA codant pour l’alpha galactosidase A.

Le dépistage pour les personnes à risques.

Vous pouvez demander à votre médecin, une consultation de conseil génétique pour vous informer sur le mode de transmission de la maladie et sur le risque qu’une personne a de développer et/ou de transmettre la maladie dans l’avenir. Et aborder les possibilité de dépistage.

Le dépistage de personnes à risque, concerne en particulier les frères et sœurs d’un malade. Par dosage enzymatique, il permet d’identifier un malade avant l’apparition de symptômes.

Dans certains cas, ce diagnostic repose sur l’analyse génétique. Elle permet d’identifier dans la famille du malade les porteurs sains et les personnes atteintes de la maladie qui n’auraient pas encore développé les manifestations (frères et sœurs du malade). A cause de ses implications psychologiques (avec ce test, une personne peut apprendre qu’elle est atteinte de la maladie sans pour autant se sentir malade), le dépistage ne doit se faire qu’en respectant un certain nombre de principes. Pour les mineurs, le recours à l’analyse génétique reste exceptionnel, bien que la loi le prévoit étant donné qu’il existe un traitement qui apporte des bénéfices aux personnes atteintes (le traitement enzymatique substitutif).

Le dépistage prénatal concerne les couples ayant déjà eu un enfant malade. Le but du diagnostic prénatal est de déterminer au cours de la grossesse si l’enfant à naître est atteint ou non de la maladie.

Quelle prise en charge ?

Le traitement est personnalisé, au cas par cas. Il comporte souvent une enzymothérapie substitutive qui permet de remplacer l’enzyme déficiente par une enzyme recombinante fabriquée par génie génétique, et toujours une prise en charge dite « symptomatique ».

Des consultations expertes dans toute la France

La prise en charge de la maladie de Fabry se conçoit au mieux dans le cadre de consultations pluridisciplinaires spécialisées dans les maladies cardiaques ou dans les maladies héréditaires du métabolisme. Elles réunissent les compétences de plusieurs intervenants médicaux et para-médicaux.

Un Protocole national de diagnostic et de soins (PNDS) sur la maladie de Fabry a été publié. Destiné aux professionnels de santé (médecin, kinésithérapeute…) même non spécialisés, il détaille la prise en charge optimale d’une personne atteinte de la maladie de Pompe aux différentes étapes, du diagnostic au traitement et au suivi.

>> PDF Du protocole

L’enzymothérapie substitutive

Depuis le début des années 2000, un traitement spécifique de la maladie de Fabry a été mis au point : l’enzymothérapie substitutive recombinante. Cette thérapie repose sur l’utilisation de l’enzyme a-galactosidase A produite in vitro et introduite dans l’organisme par perfusion intraveineuse toutes les 2 semaines afin de palier au manque enzymatique.

Cette enzymothérapie se commercialise sous le nom de Fabrazyme (laboratoire Genzyme Sanofi) ou de Replagal (laboratoire Tadeka).

Les traitements enzymatiques qui sont délivrés sous forme de perfusion peuvent parfois être réalisés au domicile ou à l’hôpital selon le souhait du patient et avec l’accord du médecin.

De manière générale, elle est très bien tolérée par les patients et présente peu d’effets secondaires. En effet, lors de la perfusion, le patient peut ressentir des frissons, une impression de variation de la température, de la fièvre, des nausées et des maux de tête.

Par ailleurs, à ce stade des connaissances sur la pathologie et compte tenu de son caractère progressif, on peut penser que plus la thérapie est débutée rapidement, avant les complications, meilleurs seront les résultats. D’où l’importance du dépistage familial (antécédent) quand cela est possible.

Cette thérapie ralenti l’évolution de la maladie et éviter les complications offrant ainsi une meilleure qualité de vie aux patients.

Le traitement symptomatique

Essentiel, il consiste à prévenir et traiter les différentes complications. L’objectif est d’améliorer le confort et la qualité de vie au quotidien des enfants et des adultes, mais aussi à plus long terme leur espérance de vie.

La prise en charge de la maladie de Fabry repose sur un traitement antidouleur et la prévention des complications, particulièrement cardiaques (anti arythmiques, pacemakers ou défibrillateurs implantables) et rénales (médicaments, dialyse, greffe).

Un soutien psychologique est-il nécessaire ?

Un soutien psychologique peut s’avérer nécessaire à plusieurs étapes de la prise en charge. L’annonce du diagnostic est souvent l’occasion de redécouvrir un certain nombre d’antécédents familiaux qui du coup s’éclairent suite au diagnostic. Un syndrome dépressif est parfois constaté chez les patients, à la fois au moment du diagnostic et lors du dépistage d’autres cas familiaux. Il peut y avoir un sentiment de culpabilité chez les patients nécessitant une prise en charge et un soutien à la fois familial et auprès des soignants (psychologue, psychiatre éventuellement).

Des cartes d’urgences Maladie de Fabry ont été mises en place. Elles présentent les recommandations importantes pour la sécurité et la prise en charge médicale d’urgence de la personne. Parlez en à votre médecin.

La recherche scientifique ?

Depuis 1990, Vaincre les Maladies Lysosomales est le premier financeur associatif de la recherche en France pour la maladie de Fabry. De nombreux projets de recherche ont été subventionnés grâce à la solidarité et l’engagement associatif. Rejoignez nous pour poursuivre l’effort et vaincre la maladie.

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