Céroïdes Lipofuscinoses neuronales (CLN)

Les céroïdes-lipofuscinoses neuronales (CLN), sont un groupe de maladies évolutives et dégénératives rares de la famille des maladies lysosomales. On considère aujourd’hui qu’il existe 13 différents types de céroïdes-lipofuscinoses neuronales (CLN). Chaque type est causé par la mutation d’un gène particulier, et entraîne des symptômes qui peuvent être différents.

Qu’est ce que la maladie ?

Les CLN sont des maladies à transmission autosomique récessive, ce qui signifie qu’une personne doit hériter de deux copies du gène muté, une de chaque parent, pour développer la maladie. Il faut que les deux parents soient porteurs de cette variations du gène et qu’ils transmettent leur gène affectée. Les individus qui héritent d’une seule copie du gène muté sont généralement des porteurs sains (comme leurs parents), sans symptôme de la maladie.

La maladie a été initialement identifiée et décrite par le pédiatre norvégien Christian Stengel Batten en 1903 – la CLN 3 ou maladie de batten, porte son nom.

Céroïde, signifie qui a l’apparence de la cire. Lipofuscinose, cela fait référence à la lipofuscine, un pigment cellulaire composé de débris de molécules. Neuronale, car elle touche principalement les neurones. C’est donc une maladie qui entraîne la présence en grande quantité de dépôts de graisse et de protéines, dans les tissus du corps, principalement dans les cellules nerveuses – neurones – du cerveau.

Des maladies rares : On estime que toute forme confondue, les CLN affectent une personne sur 100 000. La NCL Mutation Database rapporte en janvier 2013 le nombre de 1329 cas de CLN recensés dans la littérature scientifique, dont 403 cas de CLN3, 326 cas de CLN2, 216 cas de CLN1, ou encore 125 cas de CLN6. On observe également une variation importante de la fréquence d’apparition de ces maladies suivant les régions géographiques, avec des régions identifiées où certaines mutations sont plus probables que d’autres. Au sein d’une même variante, il peut y avoir de très grandes disparités dans les symptômes observés de la maladie.

Les CLN se manifestent généralement pendant l’enfance et l’adolescence, rarement chez le jeune adulte. Sur le plan génétique, ces maladies sont très hétérogènes.

La connaissance et compréhension des céroïdes-lipofuscinoses neuronales (CLN) évoluent constamment. Leurs noms sont généralement associés à un numéro CLN 1, CLN 2 … et parfois documentées sous un nom propre liés aux médecins qui les ont décrites. Les avancées de la recherche permettent de mieux identifier et classer les CLN, de comprendre leur origine et fonctionnement ce qui a pour conséquence de décrire de nouvelles formes de CLN – 2 CLN aux symptômes visibles communs peuvent avoir une origine génétique différente -. Si une dizaine de CLN sont plutôt bien documentées, on considère aujourd’hui qu’il y a 13 différents types de céroïdes-lipofuscinoses neuronales (CLN). Chaque type est causé par la mutation d’un gène particulier, et entraîne des symptômes qui peuvent être différents.

Aujourd’hui et en particulier dans les pays et la documentation anglo-saxon le terme « Maladie de Batten » qui correspond à l’origine à la CLN 3, a tendance à regrouper l’ensemble des CLN. Ce qui ne doit pas faire oublier l’extrême diversité de ce groupe de pathologie sur le plan biologique, mais aussi pour leurs manifestations et prises en charge.

On peut aussi classer les CLN en fonction de leurs critères cliniques et de l’âge d’apparition et des patients. 4 formes principales : forme infantile précoce, forme infantile tardive, forme juvénile et forme adulte.

A quoi sont dues les céroïdes-lipofuscinoses neuronales ?

Les CLN ont en commun le dysfonctionnement d’un petit élément de la cellule, le lysosome. Le rôle du lysosome est d’être la centrale de recyclage de la cellule : il découpe grâce à des enzymes les longues molécules dont la cellule n’a plus besoin, afin de faciliter leur évacuation. On appelle cela la digestion cellulaire. Dans le cas des CLN, le lysosome n’est pas capable de faire son travail correctement, et petit à petit la cellule se retrouve en surcharge lysosomale, ce qui entraîne sa dégénérescence.

Chez les personnes porteuses d’une céroïdes-lipofuscinoses neuronales, un gène essentiel au fonctionnement du lysosome a subit une mutation. Le noyau de la cellule n’est alors pas capable de produire la protéine normalement codée par ce gène.

Il existe deux grandes familles de céroïdes-lipofuscinoses neuronales : les mutations qui empêchent de fabriquer une protéine dont le rôle se situe sur la membrane du lysosome, et les mutations qui empêchent de fabriquer une protéine essentielle à la fabrication d’une enzyme utilisée dans la digestion cellulaire au cœur du lysosome.

Ce sont les cellules neuronales du cerveau qui sont les plus touchées et finissent par mourir. Cette perte de cellules est également appelée neurodégénérescence. La lipofuscine est également connue sous le nom de « pigment d’âge » car ce matériau s’accumule normalement dans les cellules de notre cerveau à mesure que nous vieillissons et que nos cellules ne fonctionnent pas aussi efficacement. Les enfants atteints de CLN, cependant, accumulent des quantités massives même à un jeune âge.

Quels sont les signes ?

La littérature médicale rapporte souvent une grande variation dans la chronologie et l’occurence des symptômes liés aux mutations sur les gènes CLN. Il est donc difficile de tirer des généralités sur les conséquences de ces maladies sur les conditions de chaque patient. Les informations présentées ici reflètent plutôt une observation moyenne, qui peut être plus ou moins éloignée de ce que les patients vivent au quotidien.

Voici quelques caractéristiques communes à toutes les formes de CLN :
Symptômes neurologiques : Les patients atteints de CLN présentent souvent une dégradation progressive de leurs fonctions motrices et cognitives, accompagnée de convulsions et, dans de nombreux cas, de la perte de la vision.
Progression de la maladie : Les CLN sont des maladies progressivement dégénératives, ce qui signifie que les symptômes s’aggravent généralement avec le temps. Dans de nombreux cas, la maladie progresse assez rapidement, conduisant à une incapacité grave et souvent à un décès prématuré.

CLN1 – céroïdes lipofuscinoses neuronales 1

ou maladie de Santavuori-Haltia

L’âge d’apparition et la progression de la maladie peut varier énormément, mais on constate une corrélation entre les symptômes apparents, et la progression au sein de la cellule.

CLN1, forme infantile

développement de la maladie en général entre 6 et 12 mois avec une hypotonie (faiblesse musculaire)
l’enfant commence généralement à perdre ses compétences acquises vers 12 mois.
perte de la parole, perd la compréhension de simples phrases.
perte de la vision progressive, jusqu’à la cécité vers l’âge de 2 ans.
détériorations du développement en général entre 15 et 20 mois.
apparition des crises d’épilepsie en général vers 30 mois
perte des capacités cognitives et motrices avant l’âge de 3 ans.
la maladie conduit à un décès prématuré, généralement entre 9 et 13 ans.

CLN1, forme infantile tardif

les premiers symptômes apparaissent enre 1,5 et 3,5 ans, avec un déclin de la cognition, une perte de la vision, de l’épilepsie.
la progression de la maladie ressemble à celle de la CLN2.
la maladie conduit à un décès prématuré, généralement entre 10 et 13 ans.

CLN1, forme juvénile

la progression de la maladie ressemble à la CLN3 juvénile. L’épilepsie se développe cependant un peu plus tard, et les troubles moteurs un peu plus tôt que dans une CLN3 classique.

CLN1, forme adulte

Maladie très rare, seulement deux patientes connues dans la littérature.

CLN2 – céroïdes lipofuscinoses neuronales 2

ou maladie de Jansky-Bielschowsky

apparition des premiers symptômes entre 2 et 4 ans
les premiers symptômes sont une diminution des capacités moteurs (des gestes maladroits, un manque de motricité fine = ataxie), et une déterioration de la parole, qui arrive généralement simultanément, avec une rapide progression vers 3 ans.
les enfants sont généralement complètement dépendants à l’âge de 5 ans
les crises d’épilepsie apparaissent généralement à la fin des trois ans. Leur forme peut varier suivant les patients. Il faut distinguer ces crises de la myclonie (contraction rapide des muscles), qui peut aussi apparaître, mais n’est pas traitée pareil. Ces crises de myclonie est un problème majeur qui empêche les enfants de dormir et se reposer.
en général, à partir de 4 ans, la vision des enfants diminue progressivement, jusqu’à une cécité totale au bout de 3 ans. Chez certains patients cependant, les troubles de la vision n’apparaissent pas avant 10 ans
beaucoup d’enfants perdent la capacité à déglutir, et doivent être équipés d’une sonde gastrique
la maladie conduit à un décès prématuré, généralement au milieu des années d’adolescence.

CLN3 – céroïdes lipofuscinoses neuronales 3

Forme juvénile – maladie de Spielmeyer-Vogt-Sjögren ou maladie de Batten

les premiers symptômes sont insidieux et liés à des pertes de capacités de la vision, qui sont généralement constatés entre 4 et 7 ans. Cela mène progressivement à une cécité totale, généralement au bout de 2 à 4 ans, mais la perception de la lumière peut être préservée pendant des années
après la perte de la vue, les difficultés d’apprentissage à l’école deviennent évidents dès les premières années du primaire
l’épilepsie se développe généralement à partir de 10 ans
les symptômes moteurs arrivent généralement avec la puberté, avec d’abord des troubles de mouvement involontaires (syndrome extrapyramidal), et dans un moindre degré, des troubles des mouvements volontaires (syndrome pyramidal)
la progression des symptômes moteurs amène progressivement à la perte de la mobilité indépendante
des difficultés de la parole accompagnent généralement ces troubles moteurs, car la dysarthrie est un symptôme des troubles de mouvement involontaires
des problèmes psychiatriques et de sommeil peuvent être observés à toute les périodes de la maladie
la maladie conduit à un décès prématuré, en moyenne à l’âge de 24 ans (avec un intervalle constaté entre 10 et 28 ans) pour les patients atteints de la mutation 1kb.
Une partie des documents disponibles sur la page du compte-rendu de la BDFA Family Conférence de 2016 concerne des informations spécifiques au quotidien des pré-adolescents atteints de CLN3.
On pourra aussi consulter le rapport d’une étude menée sur 3 ans auprès de nombreux patients atteints de JNCL (variante juvénile de la CLN3). Le projet Erasmus+ s’intitulait Juvenile Neuronal Ceroid Lipofuscinosis and Education Project (2014 – 2017), et le rapport contient un nombre important d’informations sur les symptômes de la maladie. Pour aller plus loin, on peut

CLN4 – céroïdes lipofuscinoses neuronales 4

Forme de l’adulte ou maladie de Kufs

Le début a lieu vers 30 ans. Deux tableaux cliniques distincts ont été décrits :

un phénotype A avec épilepsie myoclonique progressive, démence, ataxie, syndrome pyramidal et extrapyramidal, et
un phénotype B avec troubles du comportement et démence au premier plan, puis apparition de signes cérébelleux et/ou extrapyramidaux.

L’évolution se fait dans les deux cas vers un état grabataire et le décès survient en moyenne dans les 10 ans après le début des signes.

CLN5 – céroïdes lipofuscinoses neuronales 5

Forme infantile tardive liée dit variant finlandais & forme juvénile précoce dite maladie de Lake et Cavanagh

Elle s’observe presque exclusivement en Finlande.

apparition dés 4-5 ans par des difficultés de concentration, avec troubles des apprentissages scolaires, ou dans certaines variantes (en Colombie par exemple): 9 ans
entre l’âge de 9 et 11 ans, progression rapide
à partir de 12 ans, les enfants ont besoins d’aide pour leurs activités quotidiennes
la maladie conduit à un décès prématuré entre 12 et 23 ans
un trouble de la vision maculaire apparaît en premier, puis quelques années plus tard la cécité fonctionnelle est observée
les premières crises d’épilepsie apparaissent en moyenne à 9 ans
les capacités cognitives dès l’apparition des premiers symptômes visibles, et déclinent ensuite rapidement
de légères difficultés motrices apparaissent dès l’âge de 3 à 6 ans, et les problèmes moteurs majeurs apparaissent entre 6 et 8 ans
la plupart du temps, ces troubles ne sont pas accompagnés de troubles du comportement
les troubles de la nutrition apparaissent généralement entre 9 et 13 ans
la puberté apparaît généralement à un âge classique

CLN6 – céroïdes lipofuscinoses neuronales 6

Forme infantile tardive appelée variant turc

Il s’agit d’une variante rare de CLN infantile. Les symptômes cliniques sont en général très semblables à ceux observés pour une CLN2 / CLN5.

Cette forme est plus fréquente dans certains groupes, en particulier dans les populations indopakistanaises et probablement en Europe du sud (Portugal). Sont à noter :

une régression psychomotrice à partir de 4 ans,
des convulsions vers 5 ans,
des myoclonies vers 5-6 ans (Contraction musculaire involontaire de courte durée),
un déficit visuel vers 5-7 ans,
une ataxie à partir de 4 ans (trouble de la marche et de l’équilibre),
une perte de la marche vers 7 ans.

CLN7 – céroïdes lipofuscinoses neuronales 7

Forme infantile tardive appelée variant turc

Cette forme a été rapportée chez des patients d’origine turque.

Le tableau clinique est proche de la forme infantile tardive classique CLN2, sont à noter :

un début vers 3-4 ans marqué par une régression psychomotrice,
une épilepsie vers 4 ans,
un déficit visuel à partir de 5 ans,
une ataxie vers 3 ans (trouble de la marche et de l’équilibre),
une perte de la marche vers 5-6 ans.

CLN8 – céroïdes lipofuscinoses neuronales 8

Forme infantile tardive Epilepsie progressive avec retard mental liée ou « Northern epilepsy »

Il s’agit d’un tableau clinique très particulier au sein du groupe des céroïde-lipofuscinoses. Le début a lieu dans la petite enfance et l’évolution est prolongée jusqu’à l’âge adulte.

La plupart des patients rapportés sont originaires du nord-est de la Finlande. Les symptômes apparents sont très variables pour les CLN8, dépendant du type de mutation.

Certains ont des symptômes correspondant à un CLN infantile tardif (début 2-4 ans), partiellement semblable aux CLN2. Une autre variante observée voit les symptômes apparaître entre 5 et 10 ans.

Le début est marqué par l’apparition de crises fébriles ou non, généralisées tonicocloniques (epilepsie) dans l’enfance avec une recrudescence à la puberté et une diminution à l’âge adulte.

Au niveau cognitif, on note une régression lente. Des anomalies motrices et une atteinte visuelle apparaissent après la puberté.

CLN9 – céroïdes lipofuscinoses neuronales 9

Cette forme n’existe plus, car les patients décrits avec cette maladie se sont avérés plus tard avoir une CLN5

CLN10 – céroïdes lipofuscinoses neuronales 10

L’une des formes est congénitale, elle commence in utero, avec des crises d’épilepsie. Les survivants ne vivent que quelques jours.

Une autre forme est infantile tardive, très rare, avec une perte de la vision nocturne à l’âge de 4 ans, puis des troubles de la coordination fine, et apparition de cécité partielle. Enfin, perte de la cognition, de la parole, des capacités moteur. À la mi-adolescence, de sévères retards mentaux.

CLN11 – céroïdes lipofuscinoses neuronales 11

forme récemment identifiée de forme adulte

CLN12 – céroïdes lipofuscinoses neuronales 12

forme récemment identifiée de forme juvénile

CLN13 – céroïdes lipofuscinoses neuronales 13

forme récemment identifiée de forme adulte, proche de la CLN4 Kufs type B

CLN14 – céroïdes lipofuscinoses neuronales 14

Forme récemment identifiée de forme infantile mais des médecins soutiennent que la maladie causée par des mutations de ce gène n’a pas les caractéristiques déterminantes d’une CLN.

Diagnostics et dépistages ?

Le diagnostic de la ceroid lipofuscinose neuronale (CLN) peut être complexe et nécessite généralement une évaluation approfondie par un médecin spécialisé en génétique ou en neurologie. Voici les étapes générales pour le diagnostic de la CLN :

Anamnèse (questionnaire clinique) et examen clinique : Le médecin commencera par recueillir des antécédents médicaux détaillés du patient, en se concentrant sur les symptômes présents, la durée de leur apparition et l’histoire familiale. Un examen clinique sera effectué pour évaluer les symptômes physiques, neurologiques et ophtalmologiques.
Tests sanguins : Des tests sanguins peuvent être effectués pour éliminer d’autres causes possibles des symptômes, notamment des troubles métaboliques ou génétiques similaires.
Imagerie cérébrale : Des techniques d’imagerie telles que l’IRM (imagerie par résonance magnétique) du cerveau peuvent être réalisées pour détecter des anomalies structurelles et la présence d’atrophie cérébrale.
Tests ophtalmologiques : Un ophtalmologue peut effectuer des examens oculaires, tels que l’examen du fond d’œil, pour évaluer l’état de la rétine et identifier des signes de dystrophie rétinienne.
Tests génétiques : Le diagnostic définitif de la CLN nécessite souvent des tests génétiques. Cela implique de séquencer les gènes associés aux différents sous-types de la CLN pour identifier des mutations spécifiques. Chaque sous-type de CLN est associé à un gène particulier, par exemple, le gène PPT1 pour la CLN1, le gène TPP1 pour la CLN2, le gène CLN3 pour la CLN3, et ainsi de suite. La détection de mutations dans ces gènes peut confirmer le diagnostic de la CLN et déterminer le sous-type spécifique.
Biopsie de peau ou de muscle : Dans certains cas, une biopsie de la peau ou du muscle peut être effectuée pour identifier l’accumulation de lipofuscine, qui est une caractéristique de la CLN, sous un microscope.

Le dépistage pour les personnes à risques (parenté) et désir de grossesse.

Vous pouvez demander à votre médecin, une consultation de conseil génétique pour vous informer sur le mode de transmission de la maladie et sur le risque qu’une personne a de développer et/ou de transmettre la maladie dans l’avenir. Et aborder les possibilité de dépistage.

Le dépistage de personnes à risque, concerne en particulier les frères et sœurs d’un malade. Il permet d’identifier un malade avant l’apparition de symptômes. Elle permet d’identifier dans la famille du malade les porteurs sains et les personnes atteintes de la maladie qui n’auraient pas encore développé les manifestations (frères et sœurs du malade).

Le dépistage prénatal concerne les couples ayant déjà eu un enfant malade. Le but du diagnostic prénatal est de déterminer au cours de la grossesse si l’enfant à naître est atteint ou non de la maladie.

Quelle prise en charge ?

La prise en charge des CLN est complexe et nécessite une collaboration étroite entre les patients, leur famille et une équipe médicale spécialisée. Chaque patient peut présenter des besoins spécifiques, et la stratégie de traitement doit être adaptée en fonction de leur situation clinique.

Un Protocole national de diagnostic et de soins (PNDS) a été publié. Destiné aux professionnels de santé (médecin, kinésithérapeute…) même non spécialisés, il détaille la prise en charge optimale d’une personne atteinte de la maladie aux différentes étapes, du diagnostic au traitement et au suivi. L’association VML à contribuer à son élaboration.

Des consultations expertes dans toute la France

La prise en charge de la maladie se conçoit au mieux dans le cadre de consultations pluridisciplinaires. Elles réunissent les compétences de plusieurs intervenants médicaux et paramédicaux.

Les dispositifs de soins sont structurés en filière de santé et Centre de référence

– la filière Groupement des Maladies Héréditaires du Métabolisme (G2M).

La prise en charge doit être globale, incluant la prise en charge sociale.

Elle repose sur les traitements symptomatiques, notamment des troubles moteurs et de leurs complications orthopédiques (kinésithérapie, décontractants musculaires, antalgiques, adaptation de l’environnement, installations et appareillages), des troubles psychiatriques, de l’épilepsie, ainsi que du retentissement nutritionnel, respiratoire et psycho-affectif du handicap.

Un traitement spécifique est disponible dans la céroïde-lipofuscinose de type 2 (CLN2) par mutation du gène TPP1. Il s’agit d’une enzymothérapie substitutive administrée tous les 15 jours par
voie intra-cérébro-ventriculaire. Ce traitement ralentit l’évolution de la maladie et est d’autant plus efficace qu’il est débuté précocement. Son indication et sa mise en place doivent se faire en lien avec un centre de référence.

Le suivi des patients atteints de CLN doit se faire au minimum annuellement et plus fréquemment si nécessaire selon l’âge et les complications associées, en collaboration avec un spécialiste (neurologue/neuropédiatre) d’un centre de référence ou de compétence. Au mieux, le suivi fait appel à une consultation multidisciplinaire associant l’ensemble des spécialistes nécessaires à une prise en charge du polyhandicap et de l’épilepsie.

La recherche scientifique ?

Depuis 1990, Vaincre les Maladies Lysosomales est le premier financeur associatif de la recherche sur les CLN en France. De nombreux projets de recherche ont été subventionnés grâce à la solidarité et l’engagement associatif. Rejoignez nous pour poursuivre l’effort et vaincre la maladie.

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