La Mucopolysaccharidose de type III C (MPS III C) ou maladie de Sanfilippo de type C, est une maladie rare qui affecte principalement le système nerveux. Elle est causée par l’absence ou le mauvais fonctionnement d’une enzyme (protéine) appelée HGSNAT conséquent à des mutations du gène correspondant. L’enzyme HGSNAT est essentielle dans la dégradation de certaines substances et sa défaillance entraine une accumulation de ces substances dans les lysosomes des cellules. Ces accumulations vont dérégler leur fonctionnement, provoquant des dommages graves des organes, en particulier du cerveau avec des retards de développement et des troubles neurologiques.
Le défi thérapeutique
Actuellement, il n’existe pas de traitement spécifique pour la MPS III C. Les thérapies utilisées dans d’autres maladies lysosomales, comme les greffes de cellules souches ou les perfusions d’enzyme de substitution, ne sont pas efficaces pour la MPS III C car l’enzyme HGSNAT n’est pas libre à l’intérieur des lysosomes. Elle est intégrée à la membrane des lysosomes. Cette caractéristique l’empêche d’être secrétée en dehors des cellules et d’être recaptée par les cellules environnantes, contrairement à d’autres enzymes lysosomales comme celles impliquées dans la MPS I (maladie de Hurler) ou la MPS II (maladie de Hunter). Ainsi, pour la MPS III C, en plus du problème du passage de la barrière physiologique du cerveau pour atteindre les cellules de celui-ci, vient se surajouter celui d’une enzyme qui doit être intégrée dans la membrane pour être fonctionnelle.
Du gène à la protéine en passant par l’ARNm
Dans nos cellules, l’ensemble des gènes constituent un livre d’instructions qui contient toutes les informations nécessaires au fonctionnement de celles-ci. Les gènes restent confinés dans une partie protégée de la cellule appelée le noyau, où des copies de chacun des gènes sont créées sous la forme d’ARNm. Les ARNm sortent du noyau pour aller dans une autre partie de la cellule, où pourront être fabriquées les protéines qui seront ensuite transportées dans leur zone d’utilisation, comme par exemple aux lysosomes pour les protéines (enzymes) lysosomales, qu’elles soient laissées libres à l’intérieur du lysosome ou insérées dans la membrane.
Ainsi un ARNm est la copie d’une recette (d’un gène) du livre d’instruction qui dit à la cellule comment fabriquer une protéine particulière. Les ARNm sont créés au fur et à mesure des besoins des cellules en telle ou telle protéine.
Dans le cas des maladies comme la MPS III C, où une protéine est manquante ou défectueuse, l’ARNm peut être utilisé pour apporter la recette manquante et aider la cellule à fabriquer la protéine dont elle a besoin. Comme c’est la cellule qui produit la protéine, cette dernière pourra ensuite être transportée de la « zone de production » à la « zone d’utilisation » (membrane des lysosomes pour HGSNAT).
Une nouvelle approche prometteuse
Récemment, des chercheurs ont mis en évidence que les cellules produisaient des vésicules dites extracellulaires (EVs) qui sont comme des « navettes » biologiques qui permettent de transporter d’une cellule à l’autre un ensemble d’éléments facilitant la communication cellulaire complexe. Ainsi il existe des EVs permettant à l’ARNm de se déplacer entre les cellules.
Depuis plusieurs années, différentes équipes de recherche développent des approches de thérapie génique qui consistent à utiliser un vecteur pour introduire un gène manquant dans les cellules. En se basant sur ce concept, une équipe a choisi d’utiliser un vecteur dit de type AAV pour apporter (y compris dans le cerveau) le gène fonctionnel de l’enzyme HGSNAT. Mais, et c’est là où réside l’innovation, l’équipe a ajouté une séquence spéciale dans le gène qui permet une reconnaissance spécifique afin que des vésicules extracellulaires (EVs) issues des cellules traitées transportent à d’autres cellules non traitées une partie de l’ARNm produite à partir du gène de l’enzyme HGSNAT introduit, et de les « informer » pour qu’elles produisent à leur tour l’enzyme HGSNAT manquante. C’est ce qu’on appelle un effet de « voisinage » ou de correction croisée.
Résultats prometteurs
Les expériences ont montré, sur des cellules en culture, que cette approche permettait de réduire les accumulations anormales de glycosaminoglycanes caractéristiques dans la MPS III C en restaurant l’enzyme HGSNAT à partir du gène introduit par thérapie génique. Il n’était pas nécessaire que toutes les cellules reçoivent le gène, car les EVs pouvaient transmettre l’ARNm d’une cellule à l’autre. Il reste nécessaire de confirmer ces résultats sur des modèles animaux pour ensuite envisager une éventuelle application à l’homme.
Bien que les recherches soient encore en phase préliminaire, cette approche ouvre la voie à des traitements potentiels pour des maladies neurogénétiques, en offrant une meilleure cible thérapeutique pour des protéines qui ne peuvent pas être secrétées librement comme celle impliquée dans la MPS IIIC, tout en permettant une correction à grande échelle sans avoir à traiter chaque cellule individuellement.
Delphine GENEVAZ
Source : AAV gene replacement therapy for treating MPS IIIC : facilitating bystander effects via EV-mRNA cargo. Tierra A Bobo et al. dans J Extracell Vesicules; 2024. Article en accès libre.
