Céroides lipofuscinoses : retour sur la journée scientifique de l’association américaine

Fin juillet, l’association américaine des patients atteints de céroïdes lipofuscinoses (BDSRA) organisait sa rencontre annuelle des familles.

Lors de cet événement, un temps était consacré à la science, avec un objectif de présentation de l’actualité et des différentes étapes nécessaires au développement de thérapies. Un rappel a été fait sur la longueur du parcours et les difficultés rencontrées depuis la « paillasse » en laboratoire, point de départ de la connaissance basique et fondamentale, jusqu’au traitement en clinique des patients, séquence ultime souhaitée par tous.

Fonctionnement et contraintes de la recherche

L’obtention d’un traitement n’est pas simple et en aucun cas ne suit une ligne droite. Il y a de nombreuses « vagues », de retours en arrière. Cela prend beaucoup (trop) de temps car des connaissances nécessaires manquent. Même si certaines informations notamment sur le plan génétique sont désormais connues, ce qui se passe réellement à l’intérieur des cellules, dans le cerveau et le reste du corps est encore en partie méconnu. De nombreuses questions restent en suspens : quels types cellulaires sont vraiment affectés, quelles régions du cerveau sont concernées, quelles thérapies seront les plus efficaces, où et comment les administrer… D’autres considérations non scientifiques s’ajoutent et peuvent ralentir ou arrêter le développement d’une thérapie, des considérations financières, règlementaires, voire politiques. En moyenne, on estime aujourd’hui que sur 10 000 « substances » dont on escompte au départ un potentiel, une seule sera commercialisée avec un coût de développement d’environ 2 milliards. C’est donc une aventure couteuse et risquée.

Parmi les étapes indispensables dans le développement de thérapies, il y a celle d’avoir des modèles animaux les plus pertinents. Il est nécessaire de savoir à quoi ressemble leur pathologie, les ressemblances et différences avec la forme de la pathologie humaine, ce qui conditionnera leur utilité. Les modèles animaux permettent de faire ce qu’on appelle des études précliniques, afin de voir si des approches thérapeutiques sont intéressantes, à quelles doses et sous quelles formes d’administration pour permettre en sécurité de modifier ou prévenir l’apparition de la maladie chez les animaux.

Lorsque la préclinique est concluante, on peut obtenir des autorités de santé les accords pour mener des essais cliniques chez l’Homme. Les essais cliniques permettront de valider si la thérapie testée est suffisamment sécure et démontre une vraie efficacité. Afin d’obtenir ces réponses, les essais cliniques sont construits selon des conditions bien précises, imposant des critères de sélection pour y participer, et le choix (qu’on espère judicieux) de ce qui sera suivi et mesuré chez le patient au cours de l’essai afin de démontrer l’efficacité.

Un essai clinique peut ne pas être concluant, soit parce que la thérapie n’est finalement pas efficace (ou pas suffisamment), soit parce qu’elle induit des effets secondaires importants, mais aussi parfois parce que les critères choisis n’ont pas été les plus appropriés pour faire la démonstration de l’efficacité. L’existence d’une bonne étude de l’Histoire Naturelle de la maladie est une aide précieuse dans l’élaboration d’un protocole d’essai clinique mais fait souvent défaut dans les maladies rares.

Les approches thérapeutiques en évaluation

Lors de la session scientifique, le professeur Jon Cooper a fait un état des lieux des différentes approches thérapeutiques expérimentales qui sont envisagées, pour certaines testées en préclinique dans les céroïdes lipofuscinoses, en comparant les points positifs et négatifs de chacune.

La thérapie enzymatique substitutive consiste à apporter, par perfusion, la protéine qui fait défaut. Cette approche n’est possible que s’il s’agit d’enzyme. Or plusieurs formes de céroïdes lipofuscinoses, comme la CLN3, ne sont pas concernées (la protéine en défaut est membranaire). Par contre, elle a pu être validée comme traitement dans la CLN2 sous certaines conditions.

Une autre approche est la thérapie génique qui consiste à apporter dans les cellules une copie fonctionnelle du gène qui est muté. Cet apport se fait par un transporteur, généralement un virus modifié qui n’est plus pathogène mais qui a conservé sa capacité à pénétrer dans les cellules.

L’utilisation de petites molécules est une autre voie d’approche thérapeutique. Le principe ici est soit de stimuler ce qui ne fonctionne pas, soit de bloquer des événements qui peuvent être sources de problèmes. Parfois, les molécules sont choisies parce qu’elles ont démontré une certaine efficacité dans d’autres maladies relativement « similaires » ou au contraire pour des effets secondaires observés qui, dans le cas de la maladie étudiée, peuvent se révéler être un bénéfice. Plusieurs exemples ont été évoqués de molécules ayant des propriétés spécifiques (antiinflammatoire, neuroprotectrice, inhibitrice de la synthèse de lipides etc…).

Il est également envisagé de venir corriger directement dans les cellules la mutation du gène impliqué dans la maladie avec certaines techniques dites d’édition génomique, comme la technique par CRISPR-Cas9, ou encore le message erroné issu du gène muté par l’utilisation d’oligonucléotides anti-sens (fragment synthétique d’ARN) ce qui permettrait de produire une protéine fonctionnelle.

Toutes ces approches présentent des problèmes techniques qu’il faut surmonter pour qu’elles puissent être délivrées à la bonne dose et au bon endroit.

Point sur les essais cliniques pour les différents types de CLN

Le docteur Ineka Whiteman est ensuite intervenue pour faire le point sur les différents essais cliniques qui sont menés ou prévus dans les céroïdes lipofuscinoses.