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Maladie MPS 1 (Hurler, Hurler/Scheie, Scheie)

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LYSOSOME

La mucopolysaccharidose de type 1 (MPS 1) est une maladie de surcharge lysosomale du groupe des mucopolysaccharidoses. Il existe 3 formes de MPS 1 que l’on retrouvera sous les noms de maladie de Hurler, pour la forme la plus grave, la maladie de Scheie pour la forme la plus légère, et la maladie de Hurler-Scheie qui présente un phénotype intermédiaire.

Qu’est ce que la maladie ?

La première description clinique de la forme sévère de la mucopolysaccharidose de type I, appelée maladie de Hurler, date de 1919. En 1962, un phénotype modéré a été décrit sous le nom de maladie de Scheie, puis une forme intermédiaire a été nommée Hurler-Scheie.

Néanmoins la séparation de ces trois formes est artificielle puisqu’il existe un continuum de présentations cliniques entre les formes sévères et les formes modérées. Actuellement il semble préférable de parler de MPS 1 avec atteinte du système nerveux central ou MPS 1 sans atteinte du système nerveux central.

C’est en 1952 que la maladie de Hurler a été associée à une surcharge en mucopolysaccharides. Et c’est en 1970 que la mucopolysaccharidose de type 1 est identifié comme due à un déficit en enzyme alpha-L-iduronidase.

Sa prévalence est estimée à 1/100 000 naissances avec le syndrome de Hurler comptant pour 57% des cas, le syndrome de Hurler-Scheie pour 23% et le syndrome de Scheie pour 20%. Cela nous permet d’estimer le nombre de malades en France à environ 100 patients, et environ 8/10 nouveaux cas par an.

La MPS I est une maladie à transmission récessive autosomique. Cela signifie que les deux parents de la personne malade étaient chacun porteur (on parle de porteur sain) de la mutation du gène et qu’ils ont transmis simultanément ce gène muté. Le risque pour ce couple de transmettre la maladie lors d’une grossesse est de 25%. La MPS I peut donc toucher aussi bien les filles que les garçons.

A quoi est-elle due ?

Sur un plan biochimique, la mucopolysaccharidose de type I est due à un déficit en enzyme alpha-L-iduronidase. Cette enzyme permet la dégradation (hydrolyse) de certaines substances appelées glycosaminoglycanes (GAG) (notamment dermatane-sulfate (DS) et héparane sulfate (HS)). Les GAG sont des substances complexes produites par l’organisme et que l’on retrouve dans tous les types de tissu conjonctif qui soutient les organes et les tissus. Il compose également le cartilage des os pendant la croissance, des articulations et des valves cardiaques.

Le déficit de l’enzyme alpha-L-iduronidase est responsable d’une accumulation lysosomale des glycosaminoglycanes (GAG) dans la plupart des cellules. Cet accumulation va entrainer des dysfonctionnements tissulaires et organiques, notamment sur les voies respiratoires, le cœur, le foie, la rate, les os, les articulations et le système nerveux central, provoquant une maladie évolutive.

Le gène codant pour l’enzyme alpha-L-iduronidase a été localisé sur le bras court du Chromosome 4 en 4p16.3. La sévérité de la maladie dépend du défaut du gène (c’est-à-dire de la mutation) qui entraînera la production d’une enzyme fonctionnant un petit peu ou bien pas du tout. Plus de 100 mutations ont été décrites et identifiées, mais deux d’entre elles sont plus fréquentes dans la population française d’origine européenne et une dans la population française d’origine nord-africaine.

Quels sont les signes de la maladie ?

Chaque patient présente sa propre évolution de la maladie et le spectre est très variable entre les formes sévères et atténuées. Le suivi d’un traitement adapté va aussi jouer positivement sur cette évolution.

Généralement les signes absents à la naissance de l’enfant apparaissent progressivement au bout de 6/8 mois puis dans les deux premières années ou plus tardivement. C’est à partir de l’observation des ces signes que le médecin va pouvoir suspecter une MPS1.

Les signes d’appel de la maladie de Hurler – MPS 1

Les premiers signes et symptômes de la MPS 1 sont fréquents et non spécifiques mais qui par leurs conjugaisons peuvent orienter vers une MPS 1 : vite essoufflé, fatigué, mal aux articulations, mal aux yeux avec des lumières vives (phares, soleil …), croissance moins rapide, ne se tient pas droit, doigts repliés, mal aux jambes et aux bras, bosse au nombril …

Le diagnostic doit être évoqué devant l’association comportant la survenue de hernies inguinales et/ou ombilicales chez un nourrisson non ancien prématuré, d’un encombrement rhinopharyngé chronique avec infections rhinopharyngées et bronchitiques répétées, otites séro-muqueuses conduisant à une hypoacousie et l’existence d’une avance staturo-pondérale qui conduit souvent à rassurer à tort les parents.

Le motif de consultation peut être l’existence d’une cyphose dorso-lombaire lors de l’acquisition de la position assise correspondant radiologiquement à une hypoplasie antéro-supérieure caractéristique des vertèbres dorso-lombaires, le plus souvent L1 ou L2.

Plus rarement les signes d’appels sont l’existence d’une tache mongoloïde gigantesque quelle que soit l’origine ethnique du patient, d’un enraidissement articulaire progressif, la découverte d’opacité cornéenne ou de méga-cornée, ou la constatation d’une modification progressive de la morphologie faciale. Les premiers avis demandés sont souvent chirurgicaux ou ORL.

Évolution de la MPS 1

Certaines personnes atteintes de MPS de type 1 n’auront que quelques symptômes relativement bénins qui ne seront pas visibles avant un certain temps ; d’autres auront des problèmes très graves dès la première année de vie avec une aggravation rapide.

Il est important de noter que, quel que soit le nom de la maladie dont souffre l’enfant (Hurler, Scheie, ou Hurler-Scheie), il ne présentera pas forcément la totalité des symptômes décrits ci-dessous, chaque malade étant particulier. De plus, la prise en charge précoce permet de limiter l’évolution et donc l’aggravation de la maladie.

Parmi les symptômes les plus courants, notons : visage aux traits marqués avec élargissement du crâne (non présent dans les formes atténuées), des raideurs articulaires, une petite taille, augmentation du volume du foie et de la rate, insuffisance cardiaque chronique, broncho-pneumopathie obstructive accompagnée d’apnées du sommeil, troubles de l’élocution et de l’audition, syndrome du canal carpien et dans les formes graves atteinte du système nerveux central (SNC).

Avec l’amélioration de la prise en chargeet comme l’espérance de vie augmente avec les nouveaux traitements, les complications survenant plus tardivement (complications auditives, visuelles, ou ostéo-articulaires) deviennent plus fréquentes et nécessitent une surveillance médicale très contraignante. Les interventions chirurgicales peuvent également être fréquentes, surtout lorsque les problèmes osseux et articulaires sont importants.

Diagnostics et dépistages ?

Quand une MPS 1 est suspecté, le test de dépistage de la maladie de Hurler se fait par un test urinaire pour mettre en évidence une dose accrue des GAG (DS et HS / voir onglet comprendre). Des valeurs anormales indiquent la présence éventuelle d’une maladie MPS de type 1 ou de type 2. Les patients les plus jeunes et présentant une forme sévère ont des valeurs très élevées. Elle peut être mineure chez les patients à forme atténuée.

La MPS I, maladie de Hurler, sera confirmée ensuite par la mise en évidence du déficit enzymatique en alpha-L-iduronidase dans le sérum, les leucocytes, ou les fibroblastes cultivés. On ne peut pas définir la sévérité de la maladie à partir de ce test.

Dépistage prénatal de la maladie de Hurler

Un test génétique est possible. Il sera proposé aux couples ayant déjà un enfant malade (ou famille à risque dû à des antécédents), permettant ainsi d’envisager une grossesse en toute sécurité. Le test peut aussi permettre de diagnostiquer précocement la fratrie d’un enfant malade.

>> Pour les couples ayant déjà eu un enfant atteint (et les familles à risque dû à des antécédents) peuvent bénéficier du diagnostic prénatal. Il est actuellement réalisé par un test génétique.

>> Pour la fratrie, il est possible de dépister cette maladie chez les personnes à risque (sœurs du malade) avant qu’elle ne se déclare. Les tests génétiques permettent d’identifier dans la famille du malade les porteurs sains (utile pour la parentalité quand ils seront adultes) et les personnes atteintes de la maladie qui n’auraient pas encore développé les symptômes.

En cas de résultats positifs, ce dépistage et diagnostic précoces vont permettre une meilleure prise en charge mais en l’absence de traitement spécifique, ils n’assurent pas une guérison.

 

Quelle prise en charge ?

En l’absence de traitement pour « réparer » le gène, aujourd’hui on ne guérit pas de la maladie de Hurler, mais la prise en charge a été grandement améliorée ces dernières années. En fonction du degré de sévérité de la maladie, plusieurs traitements peuvent être proposés pour améliorer la qualité de vie des malades, en traitant les symptômes grâce à une prise en charge pluridisciplinaire et en essayant de corriger le déficit en enzyme alpha-L-iduronidase.

UN PNDS MPS (protocole nationale de soin des MPS) explicite aux professionnels concernés la prise en charge diagnostique et thérapeutique optimale et le parcours de soins d’un patient atteint de mucopolysaccharidose (MPS). https://www.has-sante.fr/jcms/c_2659924/fr/mucopolysaccharidoses-mps

En premier lieux les traitement symptomatiques :

Les patients se verront ainsi proposer de nombreux traitements symptomatiques ou chirurgie pour répondre aux différentes complications. Traitement des problèmes osseux et articulaires, des problèmes cardio-vasculaires, des problèmes respiratoires, des difficultés d’alimentation, des problèmes de vision, d’audition et des problèmes bucco-dentaires, de l’hydrocéphalie et de la compression de la moelle osseuse, de la douleur …

Face à la lourdeur de la maladie dans le quotidien, un accompagnement psychologique peut être demandé ou proposé au cours de la vie du patient.

La Greffe de moelle osseuse et de sang de cordon ombilical

Certains patients peuvent bénéficier d’une greffe de moelle osseuse ou de sang de cordon ombilical. Cette greffe est proposée à de très jeunes patients (diagnostic en général avant 18 mois).

Il s’agit d’un traitement qui peut être efficace mais très lourd. L’évaluation des risques (risques chirurgicaux importants, requis de rejets, lourdeur post-opératoire) et des avantages de ces deux interventions doit être abordée avec le médecin.

Enzymothérapie substitutive

Les patients bénéficient désormais d’un traitement par thérapeutique enzymatique substitutive par perfusion d’enzyme recombinante. Concrètement on apporte au patient l’enzyme alpha-L-iduronidase qui lui manque au moyen d’une perfusion.

Ce traitement a obtenu l’AMM européenne (autorisation de mise sur le marché) en 2003 pour le traitement à long terme des patients.

Ce traitement est administré au patient chaque semaine au cours d’une perfusion qui dure quelques heures (dépendant du poids du patient). Dans l’ensemble, elle est bien tolérée et présente très peu d’effets secondaires. Il semble que plus le traitement est commencé tôt, plus les résultats sont bons et permet de ralentir l’évolution de la maladie. Son efficacité est aussi lié à la sévérité de la maladie et peut permettre une vie quasi normale pour certains patients.

Toutefois, le traitement par enzymothérapie ne parvient pas jusqu’au système nerveux central (cerveau et moelle épinière), et par conséquent n’a pas d’action sur les atteintes neurologiques des formes sévères.

La recherche scientifique ?

Depuis 1990, Vaincre les Maladies Lysosomales est le premier financeur associatif de la recherche en France pour la maladie de Hurler. De nombreux projets de recherche ont été subventionnés grâce à la solidarité et l’engagement associatif. Rejoignez nous dans ce combat pour poursuivre l’effort et vaincre la maladie.

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