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Gangliosidose à GM2, apport et limites des modèles animaux dans la recherche d’une thérapie

Rappel sur la gangliosidose GM2
La gangliosidose à GM2 regroupe les maladies de Tay-Sachs et de Sandhoff. Elle est due au déficit de l’enzyme Hex (= beta-N-acetylhexosaminidase) pour laquelle 3 formes (des isoenzymes) existent. Chaque forme est composées de 2 protéines (ou sous-unités). La forme Hex A est constituée par la sous unité alpha et béta, la forme Hex B de 2 sous-unités béta et la forme Hex S de 2 sous-unités alpha. Ces 3 formes nécessitent la présence d’une autre protéine dite activatrice pour « travailler ».

Les sous-unités alpha et béta ainsi que la protéine activatrice sont produites à partir de gènes spécifiques. Seule la forme Hex A (sous-unités alpha + béta) en présence de l’activateur est capable de dégrader le ganglioside GM2 chez l’homme. Ainsi la gangliosidose à GM2 peut-être causée par un défaut de n’importe laquelle des 3 protéines (sous-unités alpha, béta ou activateur). Les autres formes d’Hex dégradent d’autres substances.

L’appellation de la maladie se base sur la forme de l’enzyme qui reste fonctionnelle :

Ainsi le variant B, ou maladie de Tay-Sachs, indique que la sous-unité béta est normale, c’est la sous-unité alpha qui est déficiente.
Le variant O, ou maladie de Sandhoff, a la sous-unité béta déficiente
Et pour le variant AB c’est l’activateur qui est déficient

Les maladies de Tay-Sachs et Sandhoff sont donc cliniquement similaires. Pour les deux, la forme Hex A qui dégrade le ganglioside GM2 ne fonctionne pas ou mal. Selon la sévérité et l’âge de début des premiers signes, la maladie est décrite d’après trois formes cliniques : infantile (la plus sévère, précoce et rapide dans l’évolution), infantile tardive/juvénile, et adulte. C’est une maladie neurologique, progressive, qui touche les fonctions motrices, réflexes et cognitives avec des évolutions variables. A cela s’ajoute entre autre, un gros foie et une grosse rate (surtout dans la maladie de Sandhoff), des crises d’épilepsie (surtout dans les formes de l’enfant), des anomalies dans le développement osseux (dysostose) et des anomalies oculaires.

Actuellement, il n’existe pas de traitements spécifiques pour cette maladie. L’absence de modèles animaux constitue un vrai obstacle aux développements de thérapies. Il est donc important de trouver pour ces maladies génétiques, des animaux qui présentent cliniquement une évolution la plus proche possible de celle observée chez l’être humain.

Apport et limites des modèles animaux dans la recherche d’une thérapie

Parmi les animaux décrits et présentant naturellement une maladie de Tay-Sachs ou Sandhoff, il existe une souris modèle de la maladie de Sandhoff présentant des signes neurologiques importants et dont l’espérance de vie est fortement réduite (4 mois environ). Par contre, la souris modèle pour la maladie de Tay-Sachs n’a que peu, voir aucun, des signes cliniques observés chez l’homme et son espérance de vie reste normale. Chez cette souris, il existe un mécanisme alternatif de dégradation du ganglioside GM2. La souris Sandhoff a l’avantage que des tests de comportements standardisés existent pour évaluer l’atteinte neurodégénérative de la maladie mais la courte espérance de vie ne permet pas d’envisager des études à long terme.

Plusieurs types de chats Sandhoff ont été décrits avec différentes mutations du gène pour la sous-unité béta. L’espérance de vie des chats normaux est de 12 à 14 ans, chez ceux ayant la maladie de Sandhoff, elle est de 6 mois environ et les premiers signes cliniques apparaissent autours de 4 à 7 semaines. Par contre, aucun chat ayant une maladie de Tay-Sachs n’a été trouvé jusqu’ici. La ressemblance clinique de la maladie chez le chat Sandhoff avec l’humain est très forte. La taille du cerveau est 60 fois plus importante que celle de la souris et sa complexité et son organisation sont bien plus proches du cerveau de l’être l’humain.

Bien que la maladie de Tay-Sachs ait été décrite dans plusieurs espèces animales, la plupart, tels les flamants roses, restent inappropriés. En 2010, des moutons Jacob ont été décrits avec une maladie de Tay-Sachs exprimant des signes cliniques adéquats et évaluables pour la recherche de thérapeutiques.

Delphine GENEVAZ
Lysosome.Info - fevrier 2017

Source : Animals models of GM2 gangliosidosis : utility and limitations. C.A. Lawson et al. The applications of Clinical Genetics 2016