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Maladie MPS II (Hunter)

ACCÈS RAPIDE
LYSOSOME

La maladie de Hunter, ou mucopolysaccharidose de type 2 (MPS II ou MPS 2), est une maladie de surcharge lysosomale du groupe des mucopolysaccharidoses. La MPS 2 est une maladie évolutive, progressive, multisystémique. Elle est d’origine génétique et rare.

Qu’est ce que la maladie ?

La première description clinique de la maladie de Hunter date de 1917.

Sa prévalence est estimée entre 1/72 000 à 1/132 000 naissances masculines (extrêmement rare chez les filles). Cela nous permet d’estimer le nombre de malades en France à un chiffre entre 110 et 130 patients, et environ 5/6 nouveaux cas par an.

Il s’agit d’une maladie génétique transmise sur le mode récessif lié au chromosome X. De ce fait seuls les garçons sont en principe touchés car ils n’ont qu’un chromosome X. Si celui-ci porte la mutation, la maladie est présente.

Les filles sont porteuses de la maladie mais du fait d’avoir deux chromosomes X, le diagnostic pour elles est rare – mais quelques cas de filles malades ont été décrits : dans la plupart des cas, une inactivation déséquilibrée de l’X entraînait une expression préférentielle de l’X muté.

Comprendre l’action biochimique de la maladie.

Sur un plan biochimique, la maladie de Hunter (MPS II) est due à un déficit en enzyme « iduronate 2-sulfatase » (IDS). L’enzyme IDS permet la dégradation (hydrolyse) de certaines substances appelées glycosaminoglycanes (GAG) (notamment dermatane-sulfate (DS) et d’héparane sulfate (HS)). Les GAG sont des substances complexes produites par l’organisme et que l’on retrouve dans tous les types de tissu conjonctif qui soutient les organes et les tissus. Il compose également le cartilage des os pendant la croissance, des articulations et des valves cardiaques.

Le déficit de l’enzyme IDS est responsable d’une accumulation lysosomale des glycosaminoglycanes (GAG) dans la plupart des cellules. Cette accumulation va entrainer des dysfonctionnements tissulaires et organiques, notamment sur les voies respiratoires, le cœur, le foie, la rate, les os, les articulations et le système nerveux central, provoquant une maladie évolutive.

Le gène codant pour l’IDS à l’origine de cette maladie est localisé sur le chromosome X en Xq28 et environ 320 anomalies géniques différentes ont été identifiées.

Plusieurs formes cliniques et sévérités de la maladie

Il existe un éventail de formes cliniques allant de formes sévères (les plus fréquentes), caractérisées par une régression psychomotrice précoce aboutissant à une déficience intellectuelle et neurologique, à des formes atténuées caractérisées par une intelligence conservée, un syndrome dysmorphique et des dysostoses moins marqués. On peut ainsi distinguer 2 sous-types : MPS IIA, où existe une atteinte viscérale et neurodégénérative et MPS IIB, sans atteinte neurodégénérative. Toutes les formes intermédiaires étant possibles, un malade particulier n’entrera pas forcément dans l’une des « catégories » A ou B, et il peut présenter une combinaison des différents symptômes avec une sévérité et une évolution variables.

Généralement les signes absents à la naissance de l’enfant apparaissent progressivement vers 2 – 3 ans. Chaque patient présente sa propre évolution de la maladie mais certains symptômes sont courants (voir onglet Symptome et Diagnostic).

Pour les patients atteints de la forme la plus sévère, l’espérance de vie est très diminuée, de l’ordre de l’adolescence. Dans la forme modérée, les patients atteignent l’âge adulte, parfois même jusqu’à plus de 60 ans pour les moins sévèrement atteints.

Quels sont les signes ?

Les premières manifestations sont souvent peu spécifiques, incluant surtout des otites récurrentes, des « rhumes », des hernies. Les autres manifestations apparaissent dès l’âge de 2 à 4 ans dans les cas les plus sévères et s’aggravent ensuite progressivement.

Il est important de noter qu’un enfant atteint ne présentera pas forcément la totalité des manifestations décrites ci-dessous, chaque malade étant particulier. De plus, la prise en charge précoce permet de limiter l’évolution et donc l’aggravation de la maladie.

À la naissance, les patients atteints de MPS2 semblent en bonne santé, les premiers symptômes apparaissant entre l’âge de 18 mois et de 4 ans. Une macrocéphalie (périmètre crânien du bébé est significativement supérieur à la plage normale) se développe pendant la petite enfance et la croissance des enfants est initialement normale ou supérieure à la moyenne.

Parmi les premières manifestations figurent : infections fréquentes des voies respiratoires (en particulier otite moyenne), hernie ombilicale et inguinale, diarrhée rebelle, hépatosplénomégalie, lésions cutanées ressemblant à la peau d’orange (sur les épaules, le dos et les cuisses). Un faciès caractéristique avec des lèvres et des narines épaissies, ainsi qu’une langue volumineuse et saillante, se forme lentement et peut devenir apparent entre l’âge de 2 et 4 ans, plus tard dans les formes atténuées.

C’est sur l’observation de ces symptômes que le médecin va orienter le patient vers un diagnostic biologique de la maladie.

L’évolution varie d’une forme sévère (MPS2, forme sévère) avec une régression psychomotrice précoce à une forme atténuée (MPS2, forme atténuée) sans atteinte cognitive.

Si chaque patient présente sa propre évolution de la maladie mais parmi les symptômes les plus courants, notons :

– visage aux traits marqués avec élargissement du crâne,

– des raideurs articulaires,

– augmentation du volume du foie et de la rate,

– insuffisance cardiaque chronique,

– broncho-pneumopathie obstructive accompagnée d’apnées du sommeil,

– troubles de l’élocution et de l’audition,

– syndrome du canal carpien

– dans les formes graves, atteinte du système nerveux central (SNC).

– des signes de l’ordre de l’hyperactivité, obstination, agressivité peuvent être observés.

 

La forme modérée :

Les formes modérées de la maladie de Hunter se manifestent de façon très variables. Les symptômes sont peu marqués, parfois à peine visibles. Ils apparaissent plus tard dans l’enfance ou l’adolescence et évoluent plus lentement.

 

Tout d’abord, il n’y a pas de dégradation des fonctions intellectuelles : l’intelligence est normale tout au long de la vie, même s’il peut exister quelques difficultés d’apprentissage. Le malade ne présente aucun signe physique particulier, contrairement à ce qu’on peut observer dans les formes sévères, et sa taille est normale ou à peine inférieure à la moyenne. Les principales manifestations sont des raideurs articulaires (certains mouvements sont un peu difficiles à faire), une perte progressive d’audition et des problèmes cardiaques. La raideur articulaire progressive peut constituer le premier signe de la maladie. Les problèmes cardiaques peuvent en effet être observés : 75 % des adolescents de plus de 15 ans atteints de formes modérées souffrent d’insuffisance cardiaque, c’est-à-dire d’un mauvais fonctionnement du cœur, qui représente un danger non négligeable. Enfin, de façon plus rare, les poumons sont « encombrés », ce qui entraîne des difficultés respiratoires et un risque accru d’infections, potentiellement dangereuses.

Le volume du foie et de la rate (deux organes situés dans l’abdomen) peut augmenter légèrement, sans que cela n’ait de conséquences majeures.

De manière générale, les malades vivent jusqu’à l’âge adulte, parfois même jusqu’à 50 ans pour les moins sévèrement atteints.

 

Les formes sévères, neurologiques

Ces formes de la maladie sont beaucoup plus sévères car le cerveau est affecté. Le plus souvent, l’enfant ne présente aucun signe particulier à la naissance. Les premières manifestations apparaissent durant la première année de vie puis s’accentuent progressivement pour devenir plus marquées vers deux ans.

 

L’évolution va avoir des conséquences assez larges et systémiques sur :

(pour le détail consulter la fiche Orphanet ici )

– -Apparence physique

– Atteinte des os et des articulations

– Atteinte du système digestif et de l’abdomen

– -Atteinte du cœur et des vaisseaux

– Anomalies du crâne et compression de la moelle épinière

– Atteinte de la bouche et des oreilles

– Atteinte des yeux

– Atteinte cutanée

– Atteinte du cerveau

 

Diagnostics et dépistages ?

Le diagnostic biologique de la maladie de Hunter.

Le premier test se fait sur les excrétions urinaires pour mettre en évidence une dose accrue des GAG (DS et HS / voir onglet « comprendre »). Des valeurs anormales indiquent la présence éventuelle d’une maladie de type MPS.

La MPS 2 sera confirmée ensuite par la mise en évidence du déficit enzymatique en IDS dans le sérum, les leucocytes, ou les fibroblastes cultivés.

La mesure d’une autre sulfatase est indispensable pour exclure un déficit multiple en sulfatases (maladie d’Austin, une autre maladie lysosomale). Un autre diagnostic va permettre de différencier la maladie de Hunter avec une autre mucopolysaccharidose, la MPS de type I (maladie de Hurler).

Ce diagnostic pourra être complété par une étude génétique du gène codant l’IDS. Cette étude génétique sera indispensable pour la réalisation d’un conseil génétique adapté (en cas de nouvelle grossesse) et le dépistage des femmes conductrices (enfants, parents, fratrie).

 

 

Dépistage

Le dépistage pour les personnes à risques (parenté) et désir de grossesse.

Vous pouvez demander à votre médecin, une consultation de conseil génétique pour vous informer sur le mode de transmission de la maladie et sur le risque qu’une personne a de développer et/ou de transmettre la maladie dans l’avenir. Et aborder les possibilité de dépistage.

Le dépistage de personnes à risque, concerne en particulier les frères et sœurs d’un malade. Il permet d’identifier un malade avant l’apparition de symptômes.

Elle permet d’identifier dans la famille du malade les porteurs sains et les personnes atteintes de la maladie qui n’auraient pas encore développé les manifestations (frères et sœurs du malade).

A cause de ses implications psychologiques (avec ce test, une personne peut apprendre qu’elle est atteinte de la maladie sans pour autant se sentir malade), le dépistage ne doit se faire qu’en respectant un certain nombre de principes. Pour les mineurs, le recours à l’analyse génétique reste exceptionnel, bien que la loi le prévoit étant donné qu’il existe un traitement qui apporte des bénéfices aux personnes atteintes (le traitement enzymatique substitutif).

Le dépistage prénatal concerne les couples ayant déjà eu un enfant malade. Le but du diagnostic prénatal est de déterminer au cours de la grossesse si l’enfant à naître est atteint ou non de la maladie. Aujourd’hui le diagnostic prénatal est réalisé uniquement pour les foetus masculins. Le bénéfice risque sur les fœtus féminin est pris en compte dans ce choix, mais vous pouvez en discuter avec un conseiller génétique.

Quelle prise en charge ?

En l’absence de traitement simple et efficace, aujourd’hui on ne guérit pas de la maladie de Hunter, mais la prise en charge a été grandement améliorée ces dernières années. Le traitement est personnalisé, au cas par cas. Il peut comporter un traitement un traitement enzymatique et toujours une prise en charge dite « symptomatique ».

Des consultations expertes dans toute la France

La prise en charge de la maladie se conçoit au mieux dans le cadre de consultations pluridisciplinaires. Elles réunissent les compétences de plusieurs intervenants médicaux et paramédicaux.

Les dispositifs de soins sont structurés en filière de santé  et Centre de référence

– la filière Groupement des Maladies Héréditaires du Métabolisme (G2M).

– Filière OSCAR – https://www.filiere-oscar.fr/annuaire/29008/13365-mucopolysaccharidose-type-2-hunter.htm

 

Un Protocole national de diagnostic et de soins (PNDS) a été publié. Destiné aux professionnels de santé (médecin, kinésithérapeute…) même non spécialisés, il détaille la prise en charge optimale d’une personne atteinte de la maladie aux différentes étapes, du diagnostic au traitement et au suivi.

>>PDF Du protocole

L’enzymothérapie substitutive

En France, les patients bénéficient désormais d’un traitement par thérapeutique enzymatique substitutive par perfusion d’enzyme recombinante (idursulfase). Ce traitement a obtenu l’AMM européenne (autorisation de mise sur le marché) en 2007 pour le traitement à court terme des patients.

L’enzymothérapie substitutive consiste à recevoir, sous forme de perfusions réalisées à l’hôpital toutes les semaines, l’enzyme déficiente fabriquée par génie génétique afin de pallier le déficit de l’enzyme naturelle.

Ce traitement ne guérit pas la maladie (l’anomalie génétique persiste). Il restaure l’activité de l’enzyme manquante, limitant l’accumulation du glycogène dans les cellules.

Les essais cliniques ont montré une amélioration de la marche et de l’atteinte respiratoire et des résultats significatifs sur la taille du foie ou de la rate et l’atteinte cardiaque. Il n’existe aucune donnée montrant une amélioration neurologique.

Notons que le traitement semble perdre de son efficacité dans le temps et avec l’évolution de la maladie. Face à la lourdeur du traitement (fatigue, logistique, médicalisation …) et à une absence d’amélioration, le médecin peut proposer un arrêt du traitement souvent en discussion avec la famille.

Les patients se verront aussi proposer de nombreux traitements symptomatiques pour répondre aux différentes complications. (canal carpien, hyperactivité …), et/ou un accompagnement psychologique.

La greffe de moelle osseuse longtemps proposée n’est plus reconnue comme une indication dans la maladie de Hunter. (améliorations limitées, peu ou pas d’effet sur le plan neurologique, risques chirurgicaux importants …)

Les patients se verront aussi proposer de nombreux traitements symptomatiques pour répondre aux différentes complications. (canal carpien, hyperactivité …), et/ou un accompagnement psychologique.

 

Le traitement symptomatique peut comporter (détails) :

Les patients se verront aussi proposer de nombreux traitements symptomatiques pour répondre aux différentes complications… parmis eux notons :

– Une dérivation crânienne doit être réalisée pour soulager l’hydrocéphalie,

– Une réparation de la hernie,

– une amygdalectomie et une adénoïdectomie (visant à libérer les voies respiratoires supérieures) et,

– dans certains cas, une ventilation en pression positive ou une trachéotomie peuvent être nécessaires.

– Le remplacement d’une valve cardiaque ou d’une hanche et la libération du canal carpien peuvent être nécessaires à terme.

– Les patients doivent être régulièrement évalués par échocardiogramme, tests de la fonction pulmonaire, examen radiologique complet pour identifier la dysostose multiplex, IRM crânienne et cervicale avec ou sans ponction lombaire pour évaluer la pression du liquide cérébrospinal, tests auditifs, examens oculaires et tests de la vitesse de conduction nerveuse.

 

Un soutien psychologique est-il nécessaire ?

Un soutien psychologique peut s’avérer nécessaire à plusieurs étapes de la prise en charge autant pour le patients que pour ses proches. L’annonce du diagnostic est souvent l’occasion de redécouvrir un certain nombre d’antécédents familiaux qui du coup s’éclairent suite au diagnostic.

Un syndrome dépressif est parfois constaté chez les patients, à la fois au moment du diagnostic et lors du dépistage d’autres cas familiaux. Il peut y avoir un sentiment de culpabilité chez les patients nécessitant une prise en charge et un soutien à la fois familial et auprès des soignants (psychologue, psychiatre éventuellement).

 

Registre maladie – Mieux connaitre l’évolution

Le développement de bases de données qui compilent des informations médicales de personnes atteintes de la maladie aident les chercheurs à mieux comprendre l’évolution de la maladie au cours du temps (histoire naturelle), ses complications et les effets à long terme des traitements. Il contribue également à mieux connaitre les pratiques actuelles en matière de diagnostic et de prise en charge, afin de les faire progresser. Il facilite enfin le recrutement de personnes susceptibles de bénéficier de nouveaux essais cliniques.

La recherche scientifique ?

Depuis 1990, Vaincre les Maladies Lysosomales est le premier financeur associatif de la recherche en France pour la maladie de Hunter. De nombreux projets de recherche ont été subventionnés grâce à la solidarité et l’engagement associatif. Rejoignez nous pour poursuivre l’effort et vaincre la maladie.

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